FGFR2融合/増幅を伴う進行胆管癌の二次治療のためのアテゾリズマブおよびベバシズマブと組み合わせたインフィグラチニブの第Ib相試験

包含基準:

1. 18歳以上の男性または女性です。
2. -組織学的に確認された転移性または進行した切除不能な胆管癌があります。
3. -RECIST v1.1に従って測定可能な疾患があります。
4. 腫瘍組織にFGFR2融合があります。 FGFR2 融合の存在は、CLIA で検証された腫瘍組織標本のゲノム検査 (DNA ベースまたは RNA ベース) によって決定する必要があります。
5. -利用可能な標準療法に抵抗性がある、不耐性を示している、またはアクセスを拒否している。 難治性の患者は、進行性または転移性疾患に対する少なくとも 1 つの以前の標準化学療法レジメンで進行性疾患の証拠が必要です。 毒性のために利用可能な標準治療を中止した患者は、測定可能な疾患の証拠が継続していなければなりません。
6. -アーカイブホルマリン固定、パラフィン包埋原発腫瘍組織が利用可能であるか、または患者は治療前の生検を受けることをいとわない。
7. 経口薬の服用が可能です。
8. -プロトコル手順と予定された訪問を順守できます。
9. -Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが0または1

10. 14日以内に得られた、次の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的および末端器官機能を持っています 研究治療の開始前：

    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 × 109/L (1000/µL)、顆粒球コロニー刺激因子サポートなし
    • -輸血なしで血小板数≧75×109/L（75,000/μL）
    • ヘモグロビン≧80 g/L (8 g/dL) i.患者は、この基準を満たすために輸血されることがあります。

    • -アスパラギン酸アミノトランスフェラート（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）≤2.5×正常上限（ULN）。ただし、次の例外があります。肝転移が記録されている患者：ASTおよびALT

      • 5 × ULN ii. 肝臓または骨への転移が記録されている患者：ALP
      • 5 × ウルン

    • -血清ビリルビン≤1.5×ULN、次の例外：

      私。既知のギルバート病患者：血清ビリルビン

      ≤ 3 × ULN

    • -血清クレアチニン≤1.5×ULN
    • 血清アルブミン ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
    • -治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：国際正規化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN
11. -次の例外を除いて、スクリーニングでヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査が陰性です：スクリーニングでHIV検査が陽性の患者は、抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4数が200以上で、ウイルス負荷が検出できない場合に適格です
12. -スクリーニング時にB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性である（患者が抗ウイルス療法で慢性HBVを患っている場合を除く）
13. -スクリーニング時に全B型肝炎コア抗体（HBcAb）検査が陰性であるか、または全HBcAb検査が陽性であり、続いてスクリーニング時にB型肝炎ウイルス（HBV）DNA検査が陰性である（患者が抗ウイルス療法で慢性HBVを患っている場合を除く）HBV DNA検査はHBsAg 検査が陰性で、総 HBcAb 検査が陽性の患者にのみ実施してください。 抗ウイルス療法を受けている慢性 HBV 患者、または根治的な抗ウイルス療法を完了した HCV 患者を含めることができます。

14. 発育中のヒト胎児に対するベバシズマブ＋アテゾリズマブ＋インフィグラチニブの併用の効果は不明である。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前に、研究参加期間中（MDA ポリシー CLN 1114 を参照）、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。最後の治験薬投与後 6 か月間。 避妊の承認された方法は次のとおりです。 経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング)、子宮内避妊器具 (IUD)、卵管結紮または子宮摘出術、精管切除後の被験者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドームと殺精子剤。 試験の全期間と薬物のウォッシュアウト期間中に性行為を行わないことは、許容される慣行です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。 これには、患者が以下のいずれかである可能性のある適用可能な除外要因を示さない限り、月経開始 (早ければ 8 歳) から 55 歳までのすべての女性患者が含まれます。

    • 閉経後（連続12ヶ月以上月経がない）
    • -子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の病歴。
    • 卵巣機能不全（閉経期の卵胞刺激ホルモンとエストラジオール、全骨盤放射線療法を受けた方）
    • -両側卵管結紮または別の外科的滅菌手順の履歴。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
15. このプロトコルで治療または登録された男性は、適切な避妊法を使用することに同意し、研究前、研究参加期間中、およびベバシズマブ + アテゾリズマブ + インフィグラチニブ投与の完了後 6 か月間、精子の提供を控えることに同意する必要があります。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究への参加から除外されます。

1. 未治療のCNS転移を有する患者は研究から除外されます

   • 症候性、未治療、または進行中の中枢神経系 (CNS) 転移
   • 次のすべての基準が満たされている場合、CNS 病変を治療した無症候性の患者が適格です。
   • RECIST v1.1 による測定可能な疾患は、CNS の外に存在する必要があります。
   • 患者には頭蓋内出血や脊髄出血の既往はありません。
   • -患者は、研究治療の開始前7日以内に定位放射線療法、研究治療の開始前14日以内に全脳放射線療法、または研究治療の開始前28日以内に神経外科的切除を受けていません。
   • 患者は、CNS疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としていません。
   • 患者が抗けいれん療法を受けている場合、用量は安定していると見なされます。 脳スキャンが行われない場合: 転移は小脳またはテント上領域に限定されます (つまり、中脳、橋、髄質、または脊髄への転移はありません)。
   • ＣＮＳに向けられた治療の完了と研究治療の開始との間の中間の進行の証拠はない。
   • スクリーニングで新たに検出されたCNS転移を有する無症候性の患者は、放射線療法および/または手術を受けた後に研究に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はありません。

2. -全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、または抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療を受けた 研究治療の開始前の2週間、または全身免疫抑制薬の必要性が予想される以下の例外を除いて、研究治療中：

   • 急性の低用量の全身性免疫抑制薬または全身性免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、主任研究者の確認が得られた後に研究に適格です。 ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります。
3. -登録前4週間以内に化学療法、生物学的療法、免疫療法、または治験薬を受けた。
4. -全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2 [IL-2]を含むが、これらに限定されない）による治療を受けた 研究治療の開始前の4週間または薬物の5半減期（どちらか長い方）以内

5. 以前に以下のいずれかの治療を受けた：

   • 選択的FGFR阻害剤または免疫チェックポイント阻害剤。
   • ベバシズマブ、ラムシルマブ、パゾパニブ、およびその他の抗血管新生阻害剤を含む任意の VEGFR 標的薬剤。
   • 抗 CTLA-4、抗 PD-1、および抗 PD-L1 治療用抗体を含む CD137 アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法
6. -軟部組織、腎臓、腸、心筋、血管系、および肺を含むがこれらに限定されない広範な組織石灰化の歴史がある、および/または現在の証拠がある。 例外には、石灰化したリンパ節、軽度の肺実質の石灰化、および無症候性の冠状動脈の石灰化が含まれますが、これらは許可されます。
7. -角膜または網膜の障害/角膜症の病歴または現在の証拠があり、これには、水疱/バンド角膜症、炎症または潰瘍、角結膜炎、または糖尿病性網膜症が含まれますが、これらに限定されません。眼科医によって確認されています。 治験責任医師によって研究参加のリスクが最小限であると評価された無症候性の眼の状態を有する被験者は、研究に登録することができる。
8. -現在、この研究への参加中に、CYP3A4の強力な誘導剤または阻害剤であることが知られている薬剤による治療を受けているか、受ける予定であり、血清リンおよび/またはカルシウム濃度を増加させる薬。 被験者は、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドンなどの酵素誘導性抗てんかん薬の投与を受けることは許可されていません。
9. -グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、ザクロ、スターフルーツ、ザボン、セビリアオレンジ、またはこれらの果物のジュースを含む製品を、治験薬の初回投与前7日以内に摂取した.
10. -登録前3か月以内に輸血または侵襲的介入を必要とする消化管出血がありました。
11. -登録前3か月以内に深部静脈血栓症、肺塞栓症、または門脈血栓症を含むその他の血栓塞栓症の病歴がある。 静脈ポートまたはカテーテル血栓症、画像検査で診断された偶発的な無症候性肺塞栓症、または表在性静脈血栓症は重大とは見なされず、許可されます。 -現在または最近（研究治療開始前の10日以内）に全用量の経口または非経口抗凝固剤（直接経口抗凝固剤を含む）を使用している; （予防ではなく）治療目的の血栓溶解剤。アスピリンの使用 (> 325 mg/日);またはクロピドグレルの使用 (> 75 mg/日)。 静脈アクセス装置の開存性に対する予防的抗凝固療法は、試験治療開始前の 14 日以内に INR が 1.5 ULN 未満で活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) が正常範囲内であるという条件で許可されます。 抗凝固剤の予防的使用は許可されています。 ただし、ダビガトラン（プラダキサ）やリバロキサバン（ザレルト）などの直接経口抗凝固療法の使用は、出血のリスクがあるため推奨されません。
12. -心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳血管障害、または登録前6か月以内の不安定狭心症を含むがこれらに限定されない、動脈血栓塞栓性イベントの病歴があった。
13. -制御されていない、または制御が不十分な高血圧（収縮期> 150 mmHgまたは拡張期> 100 mmHg）、高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴がある
14. -登録前の28日以内に深刻なまたは治癒しない創傷、潰瘍、または骨折があった。

15. -研究治療の開始前4週間以内に、診断以外の主要な外科的処置を受けた、または研究中に主要な外科的処置の必要性が予想される

    • 注: 血管アクセス装置の配置は、試験治療開始の少なくとも 2 日前に行う必要があります。

16. -慢性抗血小板療法、非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェン、ナプロキセンなど）、ジピリダモール、クロピドグレル、または類似の薬剤を受けています。 1 日 1 回のアスピリンの使用 (最大用量 325 mg/日) が許可されます。
17. -無作為化前の6か月以内に重大な血管疾患（例：外科的修復または最近の動脈血栓症を必要とする大動脈瘤）があった
18. -中枢神経系疾患の病歴があるか、身体的または神経学的検査でこの疾患の証拠があります。
19. -スクリーニング前の1か月以内に中等度から重度の喀血（エピソードごとに2.5 mL以上の真っ赤な血液と定義）の病歴がある
20. -遺伝性出血素因または出血のリスクのある重大な凝固障害の病歴または証拠がある（つまり、治療的抗凝固療法がない場合）
21. -腹腔瘻、胃腸（GI）穿孔、腹腔内膿瘍、またはアクティブなGI出血の病歴がある 無作為化前の6か月以内
22. 重篤な治癒しない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折
23. -スクリーニング前の2年以内に胆管がん以外の悪性腫瘍の病歴があったが、転移または死亡のリスクが無視できる程度の悪性腫瘍を除いて（例：5年OS率> 90％）、適切に治療された上皮内がんなど子宮頸部、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、非浸潤性乳管がん、またはステージ I の子宮がん。
24. 軟髄膜疾患の病歴がある

25. コントロールされていない腫瘍関連の痛みがある

    • 症状のある病変（例えば、骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復しているはずです。 最低限必要な回復期間はありません。
    • さらなる成長に伴う機能障害または難治性の疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性の転移性病変 (例えば、現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移など) は、適切な場合、登録前に局所領域療法を検討する必要があります。

26. -制御されていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ手順が必要です（少なくとも月に1回の頻度で）

    • 留置カテーテル (PleurX など) を使用している患者は許可されます。
27. -制御されていない、または症候性の高カルシウム血症がある（イオン化カルシウム> 1.5 mmol / L、カルシウム> 12 mg / dL、または補正血清カルシウム> ULN）

29. カルシウム/リン酸ホメオスタシスの内分泌変化の現在の証拠があります。たとえば、副甲状腺障害、副甲状腺摘出術の病歴、腫瘍溶解、腫瘍石灰化症、およびその他の障害があります。 30. リンの上昇または異常な血清カルシウム、またはリン、またはカルシウム - リン積≧55mg2/dL2を有する：

a.無機リン > 1.02 × ULN b. 総補正血清カルシウム > 1.02 × ULN または < 1.02 × LLN 31.重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性以下の例外を除いて、腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、または多発性硬化症：

• 甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究に適格です。

• インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下の条件がすべて満たされている場合、研究に適格です： i.発疹は、体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります ii. 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみを必要とする ｉｉｉ． 過去 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 放射線、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない 32. 特発性肺線維症の病歴がある、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎;または胸部のコンピューター断層撮影（CT）スキャンによるスクリーニングで活動性肺炎の証拠がある

  a. -放射線分野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許可されています。 33.重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、または脳血管障害など）を患っていた;不安定な不整脈;または不安定狭心症 研究治療の開始前3か月以内 34.研究治療の開始前4週間以内に重度の感染症にかかったまたは重度の肺炎。 35.研究治療の開始前2週間以内に治療用経口またはIV抗生物質による治療を受けた

• -予防的抗生物質を受けている患者（例：尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は、研究に適格です。 36.以前に同種幹細胞または固形臓器移植を受けたことがある患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性がある SARS-CoVワクチンの受領は許可されています。 39.キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴がある 40.インフィグラチニブ、ベバシズマブ、またはアテゾリズマブ製剤のいずれかの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症を有する 41.妊娠中または授乳中、または妊娠する予定がある-研究治療中または研究治療の最終投与後6か月以内 出産の可能性のある女性は、研究治療の開始前14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。