Фаза Ib исследования инфигратиниба в комбинации с атезолизумабом и бевацизумабом для лечения второй линии распространенной холангиокарциномы с помощью слияния/амплификации FGFR2

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет.
2. Имеет гистологически подтвержденную метастатическую или далеко зашедшую нерезектабельную холангиокарциному.
3. Имеет заболевание, которое поддается измерению в соответствии с RECIST v1.1.
4. Имеет слияние FGFR2 в опухолевой ткани. Наличие слияния FGFR2 следует определять с помощью подтвержденного CLIA геномного тестирования образца опухолевой ткани (на основе ДНК или РНК).
5. Невосприимчив к доступным стандартным методам лечения, продемонстрировал непереносимость или отказался от доступа к ним. Рефрактерные пациенты должны иметь признаки прогрессирующего заболевания по крайней мере после одного предшествующего стандартного режима химиотерапии для прогрессирующего или метастатического заболевания. У пациентов, прекративших доступную стандартную терапию из-за токсичности, должны сохраняться признаки поддающегося измерению заболевания.
6. Имеются в наличии архивные фиксированные формалином и залитые в парафин ткани первичной опухоли, или пациент желает пройти предварительную биопсию.
7. Может принимать пероральные препараты.
8. Умеет соблюдать протокольные процедуры и плановые визиты.
9. Имеет статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1

10. Имеет адекватную гематологическую функцию и функцию органов-мишеней, определяемую следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 109/л (1000/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л (75 000/мкл) без переливания
    • Гемоглобин ≥ 80 г/л (8 г/дл) i. Пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию.

    • Аспартатаминотрансферат (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × верхний предел нормы (ВГН), за следующими исключениями: i. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ

      • 5 × ВГН ii. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ALP
      • 5 × ВГН

    • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН, за следующим исключением:

      я. Пациенты с известной болезнью Жильбера: сывороточный билирубин

      ≤ 3 × ВГН

    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН
    • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
    • Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН
11. Имеет отрицательный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге, за следующим исключением: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 ≥ 200 и неопределяемую вирусную нагрузку
12. Имеет отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге (если у пациента нет хронического гепатита В, получающего противовирусную терапию)
13. Имеет отрицательный результат общего теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или положительный общий тест на HBcAb с последующим отрицательным результатом теста на ДНК вируса гепатита В (ВГВ) при скрининге (если у пациента нет хронического ВГВ на антивирусной терапии) Анализ ДНК ВГВ будет выполняться только у пациентов с отрицательным результатом теста на HBsAg и положительным результатом общего теста на HBcAb. Могут быть включены пациенты с хроническим ВГВ, получающие противовирусную терапию, или пациенты с ВГС, завершившие излечивающую противовирусную терапию.

14. Влияние предложенной комбинации бевацизумаб + атезолизумаб + инфигратиниб на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании (см. Политику MDA CLN 1114) и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. К одобренным методам контрацепции относятся: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекция, имплантат, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные контрацептивы и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности в течение всего периода исследования и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Сюда входят все пациентки женского пола в период между началом менструации (уже в возрасте 8 лет) и до 55 лет, если у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

    • Постменопауза (отсутствие менструаций более или равно 12 месяцам подряд)
    • Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
    • Овариальная недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, получившие лучевую терапию всего таза)
    • Двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая стерилизация в анамнезе. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
15. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы до исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения введения бевацизумаба + атезолизумаба + инфигратиниба.

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Пациенты с нелеченными метастазами в ЦНС исключены из исследования.

   • Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)
   • Бессимптомные пациенты с пролеченными поражениями ЦНС имеют право на участие, при условии соблюдения всех следующих критериев:
   • Поддающееся измерению заболевание, согласно RECIST v1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
   • У пациента нет истории внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
   • Пациент не подвергался стереотаксической лучевой терапии в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, лучевой терапии всего головного мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
   • У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС.
   • Если пациент получает противосудорожную терапию, доза считается стабильной. ЕСЛИ СКАНИРОВАНИЕ МОЗГА не выполняется: метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. е. нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг или спинной мозг).
   • Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением направленной на ЦНС терапии и началом исследуемого лечения.
   • Бессимптомные пациенты с впервые выявленными при скрининге метастазами в ЦНС имеют право на участие в исследовании после лучевой терапии и/или хирургического вмешательства, при этом нет необходимости повторять скрининговое сканирование головного мозга.

2. Получал лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид или агенты против TNF-α) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или предполагает необходимость системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

   • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения главного исследователя. Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
3. Получал химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию или исследуемый агент в течение 4 недель до регистрации.
4. Получал лечение системными иммуностимулирующими агентами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

5. Ранее проводилось лечение любым из следующих препаратов:

   • селективные ингибиторы FGFR или ингибиторы иммунных контрольных точек.
   • любой агент, нацеленный на VEGFR, включая бевацизумаб, рамуцирумаб, пазопаниб и другие ингибиторы ангиогенеза.
   • Агонисты CD137 или терапия, блокирующая иммунные контрольные точки, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1
6. Имеет в анамнезе и/или имеет текущие признаки обширной кальцификации тканей, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард, сосудистую систему и легкие. Исключения включают обызвествленные лимфатические узлы, незначительные легочные паренхиматозные обызвествления и бессимптомные коронарные обызвествления — они разрешены.
7. Имеются в анамнезе или текущие признаки заболевания/кератопатии роговицы или сетчатки, включая, помимо прочего, буллезную/полостную кератопатию, воспаление или изъязвление, кератоконъюнктивит или диабетическую ретинопатию, подтвержденные врачом-офтальмологом. В исследование могут быть включены субъекты с бессимптомными офтальмологическими заболеваниями, которые, по оценке исследователя, представляют минимальный риск для участия в исследовании.
8. В настоящее время получают или планируют получить во время участия в этом исследовании лечение препаратами, известными как сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4, и препаратами, повышающими концентрацию фосфора и/или кальция в сыворотке. Субъектам не разрешается принимать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, включая карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон.
9. Употребляли грейпфруты, грейпфрутовый сок, гибриды грейпфрутов, гранаты, звездные фрукты, помело, севильские апельсины или продукты, содержащие сок этих фруктов, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Было желудочно-кишечное кровотечение, требующее переливания крови или инвазивного вмешательства в течение 3 месяцев до включения.
11. Имеет в анамнезе тромбоз глубоких вен, легочную эмболию или любую другую тромбоэмболию, включая тромбоз воротной вены, в течение 3 месяцев до включения. Тромбоз венозного порта или катетера, случайная бессимптомная тромбоэмболия легочной артерии, диагностированная при визуализирующих исследованиях, или тромбоз поверхностных вен не считаются значительными и разрешены. Принимает в настоящее время или недавно (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) полную дозу пероральных или парентеральных антикоагулянтов (включая прямые пероральные антикоагулянты); тромболитические средства лечебного (в отличие от профилактического) назначения; использование аспирина (> 325 мг/день); или использование клопидогреля (> 75 мг/день). Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО <1,5 ВГН и активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ) в пределах нормы в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. Допускается профилактическое применение антикоагулянтов. Однако использование пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран (Прадакса) и ривароксабан (Ксарелто), не рекомендуется из-за риска кровотечения.
12. В анамнезе были какие-либо артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до включения в исследование.
13. Имеет в анамнезе неконтролируемую или плохо контролируемую гипертензию (>150 мм рт.ст. систолическое или >100 мм рт.ст. диастолическое), гипертонический криз или гипертоническую энцефалопатию
14. Имели серьезную или незаживающую рану, язву или перелом кости в течение 28 дней до включения в исследование.

15. В течение 4 недель до начала исследуемого лечения была проведена серьезная хирургическая процедура, не связанная с диагностикой, или предполагается необходимость серьезной хирургической процедуры во время исследования.

    • Примечание. Установка устройства для сосудистого доступа должна быть произведена не менее чем за 2 дня до начала исследуемого лечения.

16. Получает постоянную антиагрегантную терапию, нестероидные противовоспалительные препараты (например, ибупрофен, напроксен), дипиридамол, клопидогрель или аналогичные препараты. Разрешен прием аспирина один раз в сутки (максимальная доза 325 мг/сут).
17. Имели серьезные сосудистые заболевания (например, аневризму аорты, требующую хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до рандомизации
18. Имеет в анамнезе заболевание центральной нервной системы или признаки этого заболевания при физикальном или неврологическом обследовании.
19. Кровохарканье в анамнезе от умеренного до тяжелого (определяемое как ≥ 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до скрининга
20. Имеет в анамнезе или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения (т. е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
21. Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), внутрибрюшного абсцесса или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до рандомизации
22. Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
23. Имели в анамнезе злокачественные новообразования, отличные от холангиокарциномы, в течение 2 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя частота выживаемости > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
24. В анамнезе лептоменингиальная болезнь

25. Имеет неконтролируемую боль, связанную с опухолью

    • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны были оправиться от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.
    • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.

26. Наличие неконтролируемого плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, требующих повторных дренирующих процедур (с частотой не реже одного раза в месяц)

    • Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
27. Имеет неконтролируемую или симптоматическую гиперкальциемию (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)

29. Имеются текущие данные об эндокринных изменениях кальциево-фосфатного гомеостаза, например, заболевания паращитовидных желез, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли, опухолевый кальциноз и другие нарушения. 30. Имеет повышенный уровень фосфора или аномальный кальций в сыворотке, или фосфор, или произведение кальций-фосфор ≥ 55 мг2/дл2:

а. Неорганический фосфор > 1,02 × ВГН b. Общий скорректированный кальций в сыворотке > 1,02 × ВГН или < 1,02 × ВГН заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

• Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.

• Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий: i. Сыпь должна покрывать < 10% площади поверхности тела ii. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности iii. Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев. организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственно-индуцированный пневмонит или идиопатический пневмонит; или имеет признаки активного пневмонита при скрининге с помощью компьютерной томографии (КТ) грудной клетки

  а. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз). 33. Имели серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения); нестабильная аритмия; или нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения. 34. Имела тяжелую инфекцию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, включая COVID-19, бактериемию, активный туберкулез. или тяжелая пневмония. 35. Получал лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

• Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании. 36. Имела ли место предшествующая трансплантация аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов. может подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения. 38. Получал лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или предполагает потребность в такой вакцине во время лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы лечения. Получение вакцины против SARS-CoV разрешено. 39. Имеет в анамнезе тяжелые аллергические анафилактические реакции на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки. 40. Имеет известную аллергию или гиперчувствительность к любому компоненту препаратов инфигратиниба, бевацизумаба или атезолизумаба. 41. Беременность, кормление грудью или намерение забеременеть. во время исследуемого лечения или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.