Fase Ib-studie av infigratinib i kombinasjon med atezolizumab og bevacizumab for andrelinjebehandling av avansert kolangiokarsinom med FGFR2 fusjon/amplifikasjon

Inklusjonskriterier:

1. Er mann eller kvinne i alderen ≥18 år.
2. Har histologisk bekreftet metastatisk eller avansert ikke-opererbart kolangiokarsinom.
3. Har sykdom som er målbar i henhold til RECIST v1.1.
4. Har FGFR2-fusjon i tumorvev. Tilstedeværelsen av FGFR2-fusjonen bør bestemmes ved CLIA-validert genomisk testing av en tumorvevsprøve (DNA-basert eller RNA-basert).
5. Er refraktær overfor, har vist intoleranse overfor, eller har nektet tilgang til tilgjengelige standardbehandlinger. Refraktære pasienter bør ha tegn på progressiv sykdom på minst ett tidligere standard kjemoterapiregime for avansert eller metastatisk sykdom. Pasienter som avbrøt tilgjengelig standardbehandling på grunn av toksisitet, må ha vedvarende tegn på målbar sykdom.
6. Har arkivert formalinfiksert, parafininnstøpt primært tumorvev tilgjengelig eller pasienten er villig til å gjennomgå en forbehandlingsbiopsi.
7. Kan ta orale medisiner.
8. Er i stand til å overholde protokollprosedyrer og planlagte besøk.
9. Har Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1

10. Har tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
    • Blodplateantall ≥ 75 × 109/L (75 000/µL) uten transfusjon
    • Hemoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dL) i. Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet.

    • Aspartataminotransferat (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak: i. Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT

      • 5 × ULN ii. Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP
      • 5 × ULN

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN med følgende unntak:

      Jeg. Pasienter med kjent Gilbert sykdom: serumbilirubin

      ≤ 3 × ULN

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
11. Har en negativ test for humant immunsviktvirus (HIV) ved screening med følgende unntak: pasienter med en positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall ≥ 200 og har en uoppdagelig virusmengde
12. Har en negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening (med mindre pasienten har kronisk HBV på antiviral terapi)
13. Har en negativ total hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) test ved screening, eller positiv total HBcAb test etterfulgt av en negativ hepatitt B virus (HBV) DNA test ved screening (med mindre pasienten har kronisk HBV på antiviral terapi) HBV DNA testen vil utføres kun for pasienter som har en negativ HBsAg-test og en positiv total HBcAb-test. Pasienter med kronisk HBV på antiviral behandling eller HCV-pasienter som har fullført kurativ antiviral behandling kan inkluderes.

14. Effekten av den foreslåtte kombinasjonen av bevacizumab+atezolizumab+infigratinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer (se MDA Policy CLN 1114), og i 6 måneder etter siste studiemedikamentdose. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, subjekt/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruasjon på mer enn eller lik 12 påfølgende måneder)
    • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet)
    • Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
15. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon og samtykke i å avstå fra å donere sæd før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av bevacizumab+atezolizumab+infigratinib.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

1. Pasienter med ubehandlede CNS-metastaser er ekskludert fra studien

   • Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
   • Asymptomatiske pasienter med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:
   • Målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1, må være tilstede utenfor CNS.
   • Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
   • Pasienten har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
   • Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom.
   • Hvis pasienten får krampestillende behandling, anses dosen som stabil. HVIS HJERNESKANNINGER ikke utføres: Metastaser er begrenset til lillehjernen eller den supratentoriale regionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg).
   • Det er ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og oppstart av studiebehandling.
   • Asymptomatiske pasienter med CNS-metastaser nylig oppdaget ved screening er kvalifisert for studien etter å ha mottatt strålebehandling og/eller kirurgi, uten behov for å gjenta screening-hjerneskanningen.

2. Fikk behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid eller anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventer behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

   • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at hovedetterforskeren har fått bekreftelse. Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
3. Mottok kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller undersøkelsesmiddel innen 4 uker før registrering.
4. Fikk behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen

5. Hadde tidligere behandling med noen av følgende:

   • selektive FGFR-hemmere eller immunsjekkpunkthemmere.
   • alle VEGFR-målrettede midler, inkludert bevacizumab, ramucirumab, pazopanib og andre anti-angiogenese-hemmere.
   • CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
6. Har en historie og/eller har nåværende bevis på omfattende vevsforkalkning inkludert, men ikke begrenset til, bløtvev, nyrer, tarm, myokard, vaskulært system og lunge. Unntak inkluderer forkalkede lymfeknuter, mindre pulmonale parenkymale forkalkninger og asymptomatiske koronare forkalkninger - disse er tillatt.
7. Har historie eller nåværende bevis på hornhinne- eller netthinnelidelse/keratopati, inkludert, men ikke begrenset til, bulløs/båndkeratopati, betennelse eller sårdannelse, keratokonjunktivitt eller diabetisk retinopati, bekreftet av øyelege. Forsøkspersoner med asymptomatiske oftalmiske tilstander vurdert av etterforskeren til å utgjøre minimal risiko for studiedeltakelse kan bli registrert i studien.
8. Mottar for øyeblikket eller planlegger å motta under deltakelse i denne studien, behandling med midler som er kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 og medisiner som øker serumfosfor- og/eller kalsiumkonsentrasjonen. Forsøkspersoner har ikke lov til å motta enzyminduserende antiepileptika, inkludert karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og primidon.
9. Har inntatt grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, granatepler, stjernefrukter, pomelo, Sevilla-appelsiner eller produkter som inneholder juice av disse fruktene innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
10. Hadde en gastrointestinal blødning som krevde transfusjon eller invasiv intervensjon innen 3 måneder før registrering.
11. Har en historie med dyp venetrombose, lungeemboli eller annen tromboemboli, inkludert portalvenøs trombose innen 3 måneder før registrering. Venøs port- eller katetertrombose, tilfeldig asymptomatisk lungeemboli diagnostisert i bildestudier eller overfladisk venetrombose anses ikke som signifikante og er tillatt. Har nåværende eller nylig (innen 10 dager før studiebehandlingsstart) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia (inkludert direkte orale antikoagulantia); trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål; bruk av aspirin (> 325 mg/dag); eller bruk av klopidogrel (> 75 mg/dag). Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venetilgangsenheter er tillatt forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR <1,5 ULN og en aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) innenfor normale grenser innen 14 dager før oppstart av studiebehandling. Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt. Bruk av direkte orale antikoagulerende terapier som dabigatran (Pradaxa) og rivaroxaban (Xarelto) anbefales imidlertid ikke på grunn av blødningsrisiko.
12. Hadde en historie med arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina innen 6 måneder før registrering.
13. Har en historie med ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon (>150 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk), hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
14. Hadde et alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før registrering.

15. Hadde en større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventer behov for en større kirurgisk prosedyre under studien

    • Merk: Plassering av en vaskulær tilgangsanordning bør skje minst 2 dager før oppstart av studiebehandling

16. Får kronisk antiplatebehandling, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (f.eks. ibuprofen, naproxen), dipyridamol, klopidogrel eller lignende midler. Bruk av aspirin én gang daglig (maksimal dose 325 mg/dag) er tillatt.
17. Har hatt betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering
18. Har en historie med sykdom i sentralnervesystemet eller tegn på denne sykdommen ved fysisk eller nevrologisk undersøkelse.
19. Har en historie med moderat til alvorlig hemoptyse (definert som ≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før screening
20. Har en historie eller tegn på arvelig blødende diatese eller betydelig koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
21. Har en historie med abdominal fistel, gastrointestinal (GI) perforering, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før randomisering
22. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
23. Hadde en historie med annen malignitet enn kolangiokarsinom innen 2 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhals, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft.
24. Har en historie med leptomeningeal sykdom

25. Har ukontrollert tumorrelatert smerte

    • Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter skal ha kommet seg etter effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
    • Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastaser som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi, hvis det er hensiktsmessig, før påmelding.

26. Har ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (med en frekvens på minst én gang i måneden)

    • Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
27. Har ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL, eller korrigert serumkalsium > ULN)

29. Har nåværende bevis på endokrine endringer av kalsium/fosfat-homeostase, f.eks. parathyreoideaforstyrrelser, historie med paratyreoidektomi, tumorlyse, tumorkalsinose og andre lidelser. 30. Har forhøyet fosfor eller unormalt serumkalsium, eller fosfor eller kalsium-fosfor-produkt ≥ 55 mg2/dL2:

en. Uorganisk fosfor > 1,02 × ULN b. Totalt korrigert serumkalsium > 1,02 × ULN eller < 1,02 × LLN 31. Har aktiv eller en historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk artritt tarmsykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Sjögren syndrom, Guillain-Barré syndrom eller multippel sklerose, med følgende unntak:

• Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.

• Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt: i. Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten ii. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider iii. Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett-A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene 32. Har en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt; eller har tegn på aktiv pneumonitt ved screening via computertomografi (CT) skanning av brystet

  en. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt. 33. Hadde betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke); ustabil arytmi; eller ustabil angina innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling 34. Hadde en alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, inkludert COVID-19, bakteriemi, aktiv tuberkulose eller alvorlig lungebetennelse. 35. Fikk behandling med terapeutisk oral- eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling

• Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien. 36. Hadde en tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon 37. Har annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller klinisk laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et forsøkslegemiddel, som kan påvirke tolkningen av resultatene, eller som kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner. 38. Fikk behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventer behov for en slik vaksine under behandling eller innen 5 måneder etter siste dose av behandlingen. Mottak av SARS-CoV-vaksine er tillatt. 39. Har en historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner 40. Har en kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i infigratinib-, bevacizumab- eller atezolizumab-formuleringene 41. Er gravid eller ammer ved å bli gravid eller gravid under studiebehandling eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandling Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.