Badanie fazy Ib infigratynibu w skojarzeniu z atezolizumabem i bewacizumabem w leczeniu drugiego rzutu zaawansowanego raka dróg żółciowych z fuzją/amplifikacją FGFR2

Kryteria przyjęcia:

1. Jest mężczyzną lub kobietą w wieku ≥18 lat.
2. Ma histologicznie potwierdzonego raka dróg żółciowych z przerzutami lub zaawansowanego, nieoperacyjnego raka dróg żółciowych.
3. Ma chorobę, którą można zmierzyć zgodnie z RECIST v1.1.
4. Ma fuzję FGFR2 w tkance nowotworowej. Obecność fuzji FGFR2 należy określić za pomocą zatwierdzonych przez CLIA testów genomowych próbki tkanki guza (na podstawie DNA lub RNA).
5. Jest oporny, wykazał nietolerancję lub odmówił dostępu do dostępnych standardowych terapii. Pacjenci oporni na leczenie powinni mieć dowody na progresję choroby po co najmniej jednym wcześniejszym standardowym schemacie chemioterapii w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami. Pacjenci, którzy przerwali dostępną standardową terapię z powodu toksyczności, muszą mieć ciągłe dowody mierzalnej choroby.
6. Czy dostępna jest archiwalna tkanka guza pierwotnego utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie lub pacjent wyraża zgodę na wykonanie biopsji przed leczeniem.
7. Potrafi przyjmować leki doustne.
8. Potrafi przestrzegać procedur protokołowych i planowanych wizyt.
9. Ma status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group równy 0 lub 1

10. Ma odpowiednią funkcję hematologiczną i narządową, określoną na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 × 109/l (1000/µl) bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 × 109/l (75 000/µl) bez transfuzji
    • Hemoglobina ≥ 80 g/l (8 g/dl) Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium.

    • aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN), z następującymi wyjątkami: Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AST i ALT

      • 5 × GGN ii. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP
      • 5 × GGN

    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × GGN z następującym wyjątkiem:

      I. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta: bilirubina w surowicy

      ≤ 3 × GGN

    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN
    • Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • U pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN
11. Ma ujemny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) podczas badania przesiewowego, z następującym wyjątkiem: pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mają liczbę CD4 ≥ 200 i niewykrywalne miano wirusa
12. Ma ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego (chyba że pacjent ma przewlekły HBV w trakcie terapii przeciwwirusowej)
13. Ma ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność całkowitego HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego (chyba że pacjent ma przewlekły HBV w trakcie terapii przeciwwirusowej). wykonać tylko u pacjentów z ujemnym wynikiem testu HBsAg i dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb. Pacjenci z przewlekłym HBV w trakcie leczenia przeciwwirusowego lub pacjenci z HCV, którzy ukończyli leczniczą terapię przeciwwirusową, mogą zostać włączeni.

14. Wpływ proponowanego połączenia bewacizumabu + atezolizumabu + infigratynibu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas udziału w badaniu (patrz Polityka MDA CLN 1114) oraz przez 6 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku. Zatwierdzone metody antykoncepcji to: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plastry przezskórne, krążki dopochwowe), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, podmiot/partner po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieuczestniczenie w aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku jest dopuszczalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Obejmuje to wszystkie pacjentki w okresie od wystąpienia miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55 lat, chyba że pacjentka ma odpowiedni czynnik wykluczający, którym może być jeden z następujących:

    • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy)
    • Historia histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
    • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzy, które otrzymały radioterapię całej miednicy)
    • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innej chirurgicznej procedury sterylizacji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
15. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji i powstrzymać się od oddawania nasienia przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 6 miesięcy po zakończeniu podawania bewacyzumabu + atezolizumabu + infigratynibu.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN są wykluczeni z badania

   • Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
   • Bezobjawowi pacjenci z leczonymi zmianami OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:
   • Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1, musi być obecna poza OUN.
   • Pacjent nie ma historii krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego.
   • Pacjent nie został poddany radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   • Pacjent nie ma ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię choroby OUN.
   • Jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwdrgawkowe, dawkę uważa się za stabilną. JEŚLI SKANOWANIE MÓZGU nie zostanie wykonane: Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego).
   • Nie ma dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rozpoczęciem badanego leczenia.
   • Bezobjawowi chorzy z nowo wykrytymi przerzutami do OUN podczas skriningu kwalifikują się do badania po radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznym, bez konieczności powtarzania skriningowego scyntygrafii mózgu.

2. Otrzymał leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem lub lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewiduje potrzebę ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

   • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np.
3. Otrzymał chemioterapię, terapię biologiczną, immunoterapię lub środek eksperymentalny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
4. Otrzymał leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

5. Miał wcześniejsze leczenie którymkolwiek z poniższych:

   • selektywne inhibitory FGFR lub inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego.
   • dowolny środek nakierowany na VEGFR, w tym bewacyzumab, ramucyrumab, pazopanib i inne inhibitory angiogenezy.
   • Agoniści CD137 lub terapie blokujące immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutyczne przeciwciała anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
6. Ma historię i/lub ma aktualne dowody rozległego zwapnienia tkanek, w tym między innymi tkanek miękkich, nerek, jelit, mięśnia sercowego, układu naczyniowego i płuc. Wyjątki obejmują zwapniałe węzły chłonne, niewielkie zwapnienia miąższu płucnego i bezobjawowe zwapnienia w naczyniach wieńcowych – są one dopuszczalne.
7. Ma historię lub obecne dowody choroby/keratopatii rogówki lub siatkówki, w tym między innymi keratopatii pęcherzowej/pasmkowej, zapalenia lub owrzodzenia, zapalenia rogówki i spojówki lub retinopatii cukrzycowej, potwierdzonej przez lekarza okulistę. Osoby z bezobjawowymi chorobami oczu, ocenione przez badacza jako stwarzające minimalne ryzyko udziału w badaniu, mogą zostać włączone do badania.
8. Otrzymują obecnie lub planują otrzymać podczas udziału w tym badaniu leczenie środkami, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 oraz lekami zwiększającymi stężenie fosforu i/lub wapnia w surowicy. Pacjentom nie wolno przyjmować leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, w tym karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu i prymidonu.
9. Spożyli grejpfruta, sok grejpfrutowy, hybrydy grejpfrutów, granaty, gwiaździste owoce, pomelo, pomarańcze sewilskie lub produkty zawierające sok z tych owoców w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
10. Miał krwawienie z przewodu pokarmowego wymagające transfuzji lub interwencji inwazyjnej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
11. Ma historię zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiejkolwiek innej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicy żyły wrotnej, w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem. Zakrzepica portu żylnego lub cewnika, przypadkowa bezobjawowa zatorowość płucna rozpoznana w badaniach obrazowych lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za istotne i są dozwolone. Czy obecnie lub niedawno (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) stosował pełną dawkę doustnych lub pozajelitowych antykoagulantów (w tym bezpośrednich doustnych antykoagulantów); środki trombolityczne do celów terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych); stosowanie aspiryny (> 325 mg/dzień); lub stosowanie klopidogrelu (> 75 mg/dobę). Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu udrożnienie urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem, że działanie środka prowadzi do INR <1,5 ULN i czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) w granicach normy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych. Jednak stosowanie bezpośrednich doustnych leków przeciwkrzepliwych, takich jak dabigatran (Pradaxa) i rywaroksaban (Xarelto), nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwawienia.
12. Miał historię jakichkolwiek tętniczych incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub niestabilną dusznicę bolesną w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
13. Ma historię niekontrolowanego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego (>150 mmHg skurczowego lub >100 mmHg rozkurczowego), przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
14. Miał poważną lub niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed włączeniem.

15. Przeszedł poważny zabieg chirurgiczny inny niż diagnostyczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewiduje konieczność przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

    • Uwaga: Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego powinno nastąpić co najmniej 2 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

16. Otrzymuje przewlekłą terapię przeciwpłytkową, niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen, naproksen), dipirydamol, klopidogrel lub podobne środki. Dozwolone jest przyjmowanie aspiryny raz dziennie (maksymalna dawka 325 mg/dobę).
17. Miał istotną chorobę naczyniową (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebytą zakrzepicę tętniczą) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
18. Ma historię choroby ośrodkowego układu nerwowego lub dowody tej choroby na podstawie badania fizykalnego lub neurologicznego.
19. Krwioplucie o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w wywiadzie (zdefiniowane jako ≥ 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym
20. Ma historię lub dowody na dziedziczną skazę krwotoczną lub znaczną koagulopatię z ryzykiem krwawienia (tj. przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
21. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, ropień w jamie brzusznej lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
22. Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
23. W ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym występował nowotwór inny niż rak dróg żółciowych, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.
24. Ma historię choroby opon mózgowo-rdzeniowych

25. Ma niekontrolowany ból związany z guzem

    • Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni byli wyleczyć się ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
    • Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np.

26. Ma niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażowych (z częstotliwością co najmniej raz w miesiącu)

    • Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni.
27. Ma niekontrolowaną lub objawową hiperkalcemię (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)

29. Ma aktualne dowody endokrynologicznych zmian homeostazy wapniowo-fosforanowej, np. zaburzenia przytarczyc, przebyta paratyroidektomia, liza guza, zwapnienie guza i inne zaburzenia. 30. Ma podwyższone stężenie fosforu lub nieprawidłowe stężenie wapnia lub fosforu w surowicy lub iloczyn wapniowo-fosforowy ≥ 55 mg2/dL2:

A. Fosfor nieorganiczny > 1,02 × GGN b. Całkowite skorygowane stężenie wapnia w surowicy > 1,02 × GGN lub < 1,02 × DGN 31. Ma czynną lub przebytą chorobę autoimmunologiczną lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie choroba jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

• Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.

• Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania, jeśli spełnione są wszystkie następujące warunki: Wysypka musi zajmować < 10% powierzchni ciała ii. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania iii. brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy 32. ma historię idiopatycznego włóknienia płuc, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc; lub ma dowody czynnego zapalenia płuc po badaniu przesiewowym za pomocą tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej

  A. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie). 33. Miał poważną chorobę sercowo-naczyniową (taką jak choroba serca klasy II lub większej wg New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub udar naczyniowo-mózgowy); niestabilna arytmia; lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania 34. Miało ciężką infekcję w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizację z powodu powikłań infekcji, w tym COVID-19, bakteriemii, czynnej gruźlicy lub ciężkie zapalenie płuc. 35. Otrzymano leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc). 36. Miał wcześniej allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych lub narządu miąższowego. 37. Ma jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, co może mieć wpływ na interpretację wyników lub może narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia 38. Otrzymał leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewiduje potrzebę podania takiej szczepionki podczas leczenia lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce leczenia. Dozwolony jest odbiór szczepionki SARS-CoV. 39. W przeszłości występowały ciężkie alergiczne reakcje anafilaktyczne na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne. 40. Ma znaną alergię lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatów infigratynibu, bewacyzumabu lub atezolizumabu. 41. Jest w ciąży, karmi piersią lub zamierza zajść w ciążę. podczas leczenia badanym lekiem lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.