Phase-Ib-Studie mit Infigratinib in Kombination mit Atezolizumab und Bevacizumab zur Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen Cholangiokarzinoms mit FGFR2-Fusion/Amplifikation

Einschlusskriterien:

1. Ist männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Hat ein histologisch bestätigtes metastasiertes oder fortgeschrittenes inoperables Cholangiokarzinom.
3. Hat eine Krankheit, die gemäß RECIST v1.1 messbar ist.
4. Hat FGFR2-Fusion im Tumorgewebe. Das Vorhandensein der FGFR2-Fusion sollte durch CLIA-validierte Genomtests einer Tumorgewebeprobe (DNA-basiert oder RNA-basiert) bestimmt werden.
5. Ist refraktär gegenüber verfügbaren Standardtherapien, hat eine Intoleranz gezeigt oder den Zugang zu verfügbaren Standardtherapien verweigert. Refraktäre Patienten sollten bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung unter mindestens einer vorangegangenen Standard-Chemotherapie nachweislich eine fortschreitende Erkrankung aufweisen. Patienten, die die verfügbare Standardtherapie aufgrund von Toxizität abgebrochen haben, müssen weiterhin Anzeichen einer messbaren Erkrankung aufweisen.
6. Hat archiviertes formalinfixiertes, paraffineingebettetes Primärtumorgewebe zur Verfügung oder der Patient ist bereit, sich einer Vorbehandlungsbiopsie zu unterziehen.
7. Kann orale Medikamente einnehmen.
8. Ist in der Lage, Protokollverfahren und geplante Besuche einzuhalten.
9. Hat den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1

10. Hat eine angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung
    • Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l (75.000/µl) ohne Transfusion
    • Hämoglobin ≥ 80 g/l (8 g/dl) i. Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.

    • Aspartataminotransferat (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit folgenden Ausnahmen: i. Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT

      • 5 × ULN ii. Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP
      • 5 × ULN

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN mit folgender Ausnahme:

      ich. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin

      ≤ 3 × ULN

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
    • Serumalbumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
11. Hat beim Screening einen negativen Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl ≥ 200 und eine nicht nachweisbare Viruslast haben
12. Hat einen negativen Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening (es sei denn, der Patient hat chronisches HBV unter antiviraler Therapie)
13. Hat einen negativen Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder einen positiven Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening (es sei denn, der Patient hat chronisches HBV unter antiviraler Therapie). Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten mit negativem HBsAg-Test und positivem Gesamt-HBcAb-Test durchgeführt werden. Patienten mit chronischem HBV unter antiviraler Therapie oder HCV-Patienten, die eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben, können eingeschlossen werden.

14. Die Wirkungen der vorgeschlagenen Kombination aus Bevacizumab + Atezolizumab + Infigratinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme (siehe MDA-Richtlinie CLN 1114) eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Verhütung (d.h. Antibabypillen, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Subjekt/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase des Arzneimittels keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Dies schließt alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren ein, es sei denn, die Patientin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

    • Postmenopausal (keine Menstruation in mehr als oder gleich 12 aufeinanderfolgenden Monaten)
    • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
    • Ovarialinsuffizienz (follikelstimulierendes Hormon und Estradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben)
    • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
15. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Bevacizumab + Atezolizumab + Infigratinib eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und auf die Spende von Sperma zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen sind von der Studie ausgeschlossen

   • Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
   • Asymptomatische Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen sind förderfähig, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:
   • Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen.
   • Der Patient hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
   • Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen.
   • Der Patient hat keinen laufenden Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für ZNS-Erkrankungen.
   • Wenn der Patient eine antikonvulsive Therapie erhält, gilt die Dosis als stabil. WENN GEHIRN-SCANS nicht durchgeführt werden: Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen im Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark).
   • Es gibt keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und Beginn der Studienbehandlung.
   • Asymptomatische Patienten mit ZNS-Metastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, sind für die Studie geeignet, nachdem sie eine Strahlentherapie und/oder Operation erhalten haben, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss.

2. Erhaltene Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid oder Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder erwartet eine Notwendigkeit für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

   • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des Hauptprüfarztes vorliegt. Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
3. Erhaltene Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie oder Prüfsubstanz innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung.
4. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

5. Hatte eine vorherige Behandlung mit einem der folgenden:

   • selektive FGFR-Inhibitoren oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren.
   • alle gegen VEGFR gerichteten Wirkstoffe, einschließlich Bevacizumab, Ramucirumab, Pazopanib und andere Anti-Angiogenese-Inhibitoren.
   • CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
6. Hat eine Vorgeschichte und / oder hat aktuelle Anzeichen einer ausgedehnten Gewebeverkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard, Gefäßsystem und Lunge. Ausnahmen sind verkalkte Lymphknoten, kleinere Lungenparenchymverkalkungen und asymptomatische Koronarverkalkungen – diese sind erlaubt.
7. Hat Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer Hornhaut- oder Netzhauterkrankung/Keratopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandige Keratopathie, Entzündung oder Ulzeration, Keratokonjunktivitis oder diabetische Retinopathie, bestätigt durch einen Augenarzt. Probanden mit asymptomatischen Augenerkrankungen, die vom Prüfarzt als minimales Risiko für die Studienteilnahme eingestuft wurden, können in die Studie aufgenommen werden.
8. Sie erhalten derzeit oder planen während der Teilnahme an dieser Studie eine Behandlung mit Wirkstoffen, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind, und mit Medikamenten, die die Serum-Phosphor- und/oder Calciumkonzentration erhöhen. Die Probanden dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika erhalten, einschließlich Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon.
9. Grapefruit, Grapefruitsaft, Grapefruit-Hybriden, Granatäpfel, Sternfrüchte, Pomelos, Sevilla-Orangen oder Produkte, die Saft dieser Früchte enthalten, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments konsumiert haben.
10. Hatte innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung eine gastrointestinale Blutung, die eine Transfusion oder einen invasiven Eingriff erforderte.
11. Hat eine Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen Thromboembolien, einschließlich Pfortaderthrombose innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung. Venöse Port- oder Katheterthrombosen, zufällige asymptomatische Lungenembolien, die in bildgebenden Untersuchungen diagnostiziert wurden, oder oberflächliche Venenthrombosen werden nicht als signifikant angesehen und sind zulässig. Hat aktuelle oder kürzlich (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis (einschließlich direkter oraler Antikoagulanzien); Thrombolytika für therapeutische (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken; Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag); oder Anwendung von Clopidogrel (> 75 mg/Tag). Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung zu einer INR < 1,5 ULN und einer aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb der normalen Grenzen führt. Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt. Die Anwendung direkter oraler Antikoagulanzien wie Dabigatran (Pradaxa) und Rivaroxaban (Xarelto) wird jedoch aufgrund des Blutungsrisikos nicht empfohlen.
12. Hatte eine Vorgeschichte von arteriellen thromboembolischen Ereignissen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulären Unfall oder instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
13. Hat eine Vorgeschichte von unkontrolliertem oder schlecht kontrolliertem Bluthochdruck (> 150 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch), einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie
14. Hatte innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung eine schwere oder nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.

15. Hatte einen größeren chirurgischen Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder erwartet die Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie

    • Hinweis: Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts sollte mindestens 2 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erfolgen

16. Erhält eine chronische Thrombozytenaggregationshemmung, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (z. B. Ibuprofen, Naproxen), Dipyridamol, Clopidogrel oder ähnliche Mittel. Die einmal tägliche Einnahme von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt.
17. Hat innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung eine signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) gehabt
18. Hat eine Vorgeschichte von Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder Anzeichen dieser Erkrankung bei körperlicher oder neurologischer Untersuchung.
19. Hat eine Vorgeschichte von mittelschwerer bis schwerer Hämoptyse (definiert als ≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor dem Screening
20. Hat eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine erbliche Blutungsdiathese oder eine signifikante Koagulopathie mit Blutungsrisiko (d. h. ohne therapeutische Antikoagulation)
21. Hat eine Vorgeschichte von Bauchfistel, gastrointestinaler (GI) Perforation, intraabdominellem Abszess oder aktiver GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
22. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
23. Hatte innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening eine andere Malignität als ein Cholangiokarzinom in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z Zervix, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
24. Hat eine Vorgeschichte von leptomeningealen Erkrankungen

25. Hat unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

    • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholt haben. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.
    • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.

26. Hat unkontrollierten Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (mindestens einmal monatlich)

    • Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.
27. Hat eine unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)

29. Hat aktuelle Hinweise auf endokrine Veränderungen der Kalzium- / Phosphat-Homöostase, z. B. Nebenschilddrüsenerkrankungen, Parathyreoidektomie in der Vorgeschichte, Tumorlyse, Tumorkalzinose und andere Erkrankungen. 30. Hat erhöhten Phosphatwert oder anormales Serumkalzium oder Phosphor oder Kalzium-Phosphor-Produkt ≥ 55 mg2/dl2:

A. Anorganischer Phosphor > 1,02 × ULN b. Korrigiertes Gesamtkalzium im Serum > 1,02 × ULN oder < 1,02 × LLN 31. Hat aktive oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündlich Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

• Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.

• Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: i. Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken ii. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide iii. Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten 32. Hat eine Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierte Pneumonitis oder idiopathische Pneumonitis; oder hat Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening mittels Computertomographie (CT) des Brustkorbs

  A. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig. 33. Hatte eine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. eine Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, einen Myokardinfarkt oder einen zerebrovaskulären Unfall); instabile Arrhythmie; oder instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung 34. Hatte eine schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen der Infektion, einschließlich COVID-19, Bakteriämie, aktive Tuberkulose oder schwere Lungenentzündung. 35. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

• Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet. 36. Hatte eine frühere allogene Stammzellen- oder solide Organtransplantation. 37. Hatte irgendeine andere Krankheit, Stoffwechselstörung, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen könnten oder die kann den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen 38. innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff behandelt wurde oder erwartet, dass ein solcher Impfstoff während der Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Behandlungsdosis benötigt wird. Der Erhalt von SARS-CoV-Impfstoffen ist erlaubt. 39. Hat eine Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine. 40. Hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Infigratinib-, Bevacizumab- oder Atezolizumab-Formulierungen. 41. Ist schwanger oder stillt oder beabsichtigt, schwanger zu werden während der Studienbehandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.