Vaihe Ib -tutkimus infigratinibistä yhdistelmänä atetsolitsumabin ja bevasitsumabin kanssa pitkälle edenneen kolangiokarsinooman toisen linjan hoitoon FGFR2-fuusio/amplifikaatiolla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Onko mies tai nainen iältään ≥18 vuotta.
2. Hänellä on histologisesti vahvistettu metastaattinen tai pitkälle edennyt ei-leikkauksellinen kolangiokarsinooma.
3. Hänellä on sairaus, joka on mitattavissa RECIST v1.1:n mukaan.
4. Sillä on FGFR2-fuusio kasvainkudoksessa. FGFR2-fuusion läsnäolo tulee määrittää kasvainkudosnäytteen CLIA-validoidulla genomitestillä (DNA-pohjainen tai RNA-pohjainen).
5. Ei kestä saatavilla olevia standardihoitoja, on osoittanut intoleranssia tai on kieltäytynyt saamasta niitä. Refraktorisilla potilailla tulee olla todisteita etenevästä sairaudesta vähintään yhdellä aikaisemmalla tavanomaisella kemoterapia-ohjelmalla edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon. Potilailla, jotka keskeyttivät saatavilla olevan tavanomaisen hoidon toksisuuden vuoksi, on oltava jatkuvaa näyttöä mitattavissa olevasta sairaudesta.
6. Onko saatavilla arkistoitua formaliinilla kiinnitettyä, parafiiniin upotettua primaarista kasvainkudosta tai potilas on valmis suorittamaan esikäsittelyn biopsian.
7. Pystyy ottamaan oraalisia lääkkeitä.
8. Pystyy noudattamaan protokollamenettelyjä ja aikataulutettuja käyntejä.
9. Itäisen onkologian osuuskunnan suorituskykytila ​​on 0 tai 1

10. Sillä on riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, jotka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 × 109/l (1000/µL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
    • Verihiutalemäärä ≥ 75 × 109/l (75 000/µl) ilman verensiirtoa
    • Hemoglobiini ≥ 80 g/l (8 g/dl) i. Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.

    • Aspartaattiaminotransferaatti (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN), seuraavin poikkeuksin: i. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST ja ALT

      • 5 × ULN ii. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP
      • 5 × ULN

    • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 × ULN seuraavalla poikkeuksella:

      i. Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiini

      ≤ 3 × ULN

    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN
    • Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
11. Hänellä on negatiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi seulonnassa seuraavalla poikkeuksella: potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat vakaat antiretroviraalisessa hoidossa, heidän CD4-määränsä on ≥ 200 ja heillä on havaitsematon viruskuorma
12. Hänellä on negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa (ellei potilaalla ole kroonista HBV-tautia antivirushoidossa)
13. Hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) on negatiivinen seulonnassa tai positiivinen kokonais-HBcAb-testi, jota seuraa negatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi seulonnassa (ellei potilaalla ole kroonista HBV-tautia antivirushoidossa) HBV DNA -testi suoritetaan vain potilaille, joiden HBsAg-testi on negatiivinen ja kokonais-HBcAb-testi positiivinen. Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on krooninen HBV, jotka saavat antiviraalista hoitoa, tai HCV-potilaat, jotka ovat saaneet päätökseen parantavan antiviraalisen hoidon.

14. Ehdotetun bevasitsumabi+atetsolitsumabi+infigratinibi-yhdistelmän vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista tutkimukseen osallistumisen ajan (katso MDA Policy CLN 1114) ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, depotlaastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimien ligaation tai kohdunpoisto, tutkittava/kumppani vasektomian jälkeinen, implantoitavat tai injektoitavat ehkäisyvälineet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisen (jo 8-vuotiaana) ja 55 vuoden välillä, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista:

    • Postmenopausaalinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana)
    • Histerectomia tai molemminpuolinen salpingo-ooforektomia.
    • Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana, jotka ovat saaneet koko lantion sädehoitoa)
    • Aiemmat molemminpuoliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
15. Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ja suostuttava olemaan luovuttamasta siittiöitä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukautta bevasitsumabi+atetsolitsumabi+infigratinibi-hoidon päättymisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Potilaat, joilla on hoitamattomia keskushermoston etäpesäkkeitä, suljetaan pois tutkimuksesta

   • Oireiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet
   • Oireettomat potilaat, joilla on hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:
   • Mitattavissa olevan sairauden RECIST v1.1:n mukaan on oltava keskushermoston ulkopuolella.
   • Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
   • Potilaalle ei ole tehty stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
   • Potilaalla ei ole jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona.
   • Jos potilas saa kouristuksia estävää hoitoa, annosta pidetään vakaana. JOS Aivoskannauksia ei tehdä: Etäpesäkkeet rajoittuvat pikkuaivoon tai supratentoriaaliseen alueeseen (eli etäpesäkkeitä ei ole väliaivoissa, ponsissa, ydinytimessä tai selkäytimessä).
   • Ei ole näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja tutkimushoidon aloittamisen välillä.
   • Oireettomat potilaat, joilla on äskettäin seulonnassa havaittuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen sädehoidon ja/tai leikkauksen jälkeen, eikä seulontaaivokuvausta tarvitse toistaa.

2. Saatu hoitoa systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi tai anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai ennakoi systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarvetta tutkimushoidon aikana seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

   • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen päätutkijan vahvistuksen saatuaan. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
3. Sai kemoterapiaa, biologista hoitoa, immunoterapiaa tai tutkimusainetta 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
4. saanut hoitoa systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

5. Oli aiemmin hoidettu jollakin seuraavista:

   • selektiiviset FGFR-estäjät tai immuunitarkistuspisteen estäjät.
   • mikä tahansa VEGFR:ään kohdistuva aine, mukaan lukien bevasitsumabi, ramusirumabi, patsopanibi ja muut antiangiogeneesin estäjät.
   • CD137-agonistit tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidot, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
6. Hänellä on historia ja/tai tällä hetkellä todisteita laajasta kudosten kalkkeutumisesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, pehmytkudokset, munuaiset, suolet, sydänlihas, verisuonijärjestelmä ja keuhkot. Poikkeuksia ovat kalkkeutuneet imusolmukkeet, pienet keuhkojen parenkymaaliset kalkkeumat ja oireeton sepelvaltimon kalkkiutuminen - nämä ovat sallittuja.
7. Onko hänellä aiempia tai nykyisiä todisteita sarveiskalvon tai verkkokalvon häiriöstä/keratopatiasta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, rakkula-/nauhakeratopatia, tulehdus tai haavauma, keratokonjunktiviitti tai diabeettinen retinopatia, silmälääkärin vahvistama. Koehenkilöt, joilla on oireettomia silmäsairauksia, joiden tutkija on arvioinut aiheuttavan minimaalisen riskin tutkimukseen osallistumiselle, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
8. Saat tällä hetkellä tai aiot saada tähän tutkimukseen osallistumisen aikana hoitoa aineilla, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä, ja lääkkeitä, jotka lisäävät seerumin fosfori- ja/tai kalsiumpitoisuutta. Koehenkilöt eivät saa saada entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä, mukaan lukien karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali ja primidoni.
9. olet syönyt greippiä, greippimehua, greippihybridejä, granaattiomenia, tähtihedelmiä, pomeloja, Sevillan appelsiineja tai tuotteita, jotka sisältävät näiden hedelmien mehua 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Sinulla oli maha-suolikanavan verenvuoto, joka vaati verensiirtoa tai invasiivista interventiota 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
11. Hänellä on ollut syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia tai mikä tahansa muu tromboembolia, mukaan lukien porttilaskimotukos 3 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista. Laskimoportti- tai katetritromboosia, kuvantamistutkimuksissa diagnosoitua satunnaista oireetonta keuhkoemboliaa tai pintalaskimotromboosia ei pidetä merkittävinä ja ne ovat sallittuja. Käyttää parhaillaan tai äskettäin (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) täyden annoksen oraalisia tai parenteraalisia antikoagulantteja (mukaan lukien suorat oraaliset antikoagulantit); trombolyyttiset aineet terapeuttiseen (toisin kuin profylaktiseen) tarkoitukseen; aspiriinin käyttö (> 325 mg/vrk); tai klopidogreelin käyttöä (> 75 mg/vrk). Ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimonsisäisten laitteiden avoimuuden vuoksi on sallittua edellyttäen, että aineen aktiivisuus johtaa INR:ään <1,5 ULN:iin ja aktivoituun osittaiseen tromboplastiiniaikaan (aPTT) normaalirajoissa 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Antikoagulanttien profylaktinen käyttö on sallittua. Suoran oraalisen antikoagulanttihoidon, kuten dabigatraanin (Pradaxa) ja rivaroksabaanin (Xarelto), käyttöä ei kuitenkaan suositella verenvuotoriskin vuoksi.
12. Sinulla on ollut valtimotromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
13. sinulla on ollut hallitsematon tai huonosti hallittu verenpainetauti (>150 mmHg systolinen tai >100 mmHg diastolinen), hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
14. Sinulla oli vakava tai parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

15. Hänellä on ollut suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosin vuoksi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai hän ennakoi suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen tutkimuksen aikana

    • Huomautus: Verisuonitukilaitteen tulee olla vähintään 2 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista

16. Saat kroonista verihiutaleiden vastaista hoitoa, ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (esim. ibuprofeenia, naprokseenia), dipyridamolia, klopidogreelia tai vastaavia aineita. Kerran päivässä aspiriinin käyttö (maksimiannos 325 mg/vrk) on sallittu.
17. Hänellä on ollut merkittävä verisuonisairaus (esim. leikkausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
18. Hänellä on ollut keskushermostosairaus tai näyttöä tästä taudista fyysisen tai neurologisen tutkimuksen perusteella.
19. Hänellä on ollut kohtalainen tai vaikea hemoptysis (määritelty ≥ 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden aikana ennen seulontaa
20. Hänellä on anamneesi tai todisteita perinnöllisestä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta, jolla on verenvuotoriski (eli ilman terapeuttista antikoagulaatiota)
21. hänellä on ollut vatsan fisteli, maha-suolikanavan (GI) perforaatio, vatsansisäinen paise tai aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista
22. Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma
23. Sinulla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin kolangiokarsinooma 2 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu karsinooma in situ kohdunkaula, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä.
24. Hänellä on ollut leptomeningeaalinen sairaus

25. Hänellä on hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu

    • Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden olisi pitänyt toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.
    • Oireettomia metastaattisia leesioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun myötä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita mahdollisen paikallisen hoidon yhteydessä ennen tutkimukseen osallistumista.

26. hänellä on hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, joka vaatii toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (vähintään kerran kuukaudessa)

    • Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.
27. Sinulla on hallitsematon tai oireellinen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)

29. Hänellä on tällä hetkellä näyttöä endokriinisistä muutoksista kalsium/fosfaattihomeostaasissa, esim. lisäkilpirauhasen häiriöt, aiempi lisäkilpirauhasen poisto, kasvaimen hajoaminen, kasvainkalsinoosi ja muut sairaudet. 30. On kohonnut fosfori tai epänormaali seerumin kalsium tai fosfori tai kalsium-fosforituote ≥ 55 mg2/dL2:

a. Epäorgaaninen fosfori > 1,02 × ULN b. Kokonaiskorjattu seerumin kalsium > 1,02 × ULN tai < 1,02 × LLN 31. Hänellä on aktiivinen tai aiemmin ollut autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

• Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.

• Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia ilmenemismuotoja (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: i. Ihottuma tulee peittää < 10 % kehon pinta-alasta ii. Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja iii. Ei esiintynyt akuutteja perussairauden pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia sekä ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja viimeisten 12 kuukauden aikana 32. hänellä on ollut idiopaattinen keuhkofibroosi keuhkokuumeen (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttaman keuhkotulehduksen tai idiopaattisen keuhkotulehduksen järjestäminen; tai hänellä on näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografialla (CT) tehdyssä seulonnassa

  a. Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu. 33. Onko sinulla ollut merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokan II tai sitä suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö); epävakaa rytmihäiriö; tai epästabiili angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista 34. Oli vakava infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektiokomplikaatioiden vuoksi, mukaan lukien COVID-19, bakteremia, aktiivinen tuberkuloosi tai vaikea keuhkokuume. 35. Sai hoidon terapeuttisilla oraalisilla tai IV antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

• Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen. 36. Onko sinulla aiemmin tehty allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto voi tehdä potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita. 38. Saatu hoitoa elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai ennakoi tällaisen rokotteen tarvetta hoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen hoitoannoksen jälkeen. SARS-CoV-rokotteen vastaanottaminen on sallittua. 39. hänellä on ollut vakavia allergisia anafylaktisia reaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille 40. hänellä on tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin infigratinibi-, bevasitsumabi- tai atetsolitsumabivalmisteen aineosalle 41. on raskaana tai imettää tai aikoo tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon viimeisen annoksen jälkeen Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.