Fase Ib-forsøg med infigratinib i kombination med atezolizumab og bevacizumab til andenlinjebehandling af avanceret cholangiocarcinom med FGFR2-fusion/amplifikation

Inklusionskriterier:

1. Er mand eller kvinde i alderen ≥18 år.
2. Har histologisk bekræftet metastatisk eller fremskreden ikke-operabelt kolangiocarcinom.
3. Har sygdom, der er målbar i henhold til RECIST v1.1.
4. Har FGFR2-fusion i tumorvæv. Tilstedeværelsen af ​​FGFR2-fusionen bør bestemmes ved CLIA-valideret genomisk testning af en tumorvævsprøve (DNA-baseret eller RNA-baseret).
5. Er refraktær over for, har udvist intolerance over for eller har nægtet adgang til tilgængelige standardbehandlinger. Refraktære patienter bør have tegn på progressiv sygdom på mindst én tidligere standard kemoterapibehandling for fremskreden eller metastatisk sygdom. Patienter, der afbrød tilgængelig standardbehandling på grund af toksicitet, skal have vedvarende tegn på målbar sygdom.
6. Har arkivformalinfikseret, paraffinindlejret primært tumorvæv tilgængeligt, eller patienten er villig til at gennemgå en forbehandlingsbiopsi.
7. Kan tage oral medicin.
8. Er i stand til at overholde protokolprocedurer og planlagte besøg.
9. Har Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0 eller 1

10. Har tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor
    • Blodpladeantal ≥ 75 × 109/L (75.000/µL) uden transfusion
    • Hæmoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dL) i. Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.

    • Aspartataminotransferat (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser: i. Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT

      • 5 × ULN ii. Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP
      • 5 × ULN

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN med følgende undtagelse:

      jeg. Patienter med kendt Gilbert sygdom: serum bilirubin

      ≤ 3 × ULN

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
11. Har en negativ human immundefektvirus (HIV) test ved screening med følgende undtagelse: patienter med en positiv HIV-test ved screening er kvalificerede, forudsat at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal ≥ 200 og har en upåviselig virusmængde
12. Har en negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening (medmindre patienten har kronisk HBV i antiviral behandling)
13. Har en negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening, eller positiv total HBcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening (medmindre patienten har kronisk HBV i antiviral terapi) HBV DNA testen vil udføres kun for patienter, der har en negativ HBsAg-test og en positiv total HBcAb-test. Patienter med kronisk HBV i antiviral behandling eller HCV-patienter, som har afsluttet helbredende antiviral behandling, kan inkluderes.

14. Virkningerne af den foreslåede kombination af bevacizumab+atezolizumab+infigratinib på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer (se MDA Policy CLN 1114), og i 6 måneder efter den sidste dosis af lægemidlet. Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, subjekt/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare svangerskabsforebyggende midler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8-års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder)
    • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet)
    • Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
15. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention og acceptere at afstå fra at donere sæd før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutningen af ​​administrationen af ​​bevacizumab+atezolizumab+infigratinib.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Patienter med ubehandlede CNS-metastaser er udelukket fra undersøgelsen

   • Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS).
   • Asymptomatiske patienter med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:
   • Målbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS.
   • Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
   • Patienten har ikke gennemgået stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
   • Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom.
   • Hvis patienten får antikonvulsiv behandling, anses dosis for at være stabil. HVIS HJERNESCANNINGER ikke udføres: Metastaser er begrænset til lillehjernen eller den supratentoriale region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv).
   • Der er ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret behandling og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
   • Asymptomatiske patienter med CNS-metastaser, der nyligt er opdaget ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen efter at have modtaget strålebehandling og/eller operation, uden at det er nødvendigt at gentage screening af hjernescanningen.

2. Modtaget behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid eller anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forudser et behov for systemisk immunsuppressiv medicin under studiebehandling med følgende undtagelser:

   • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter at Principal Investigator bekræftelse er opnået. Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
3. Modtog kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller forsøgsmiddel inden for 4 uger før indskrivning.
4. Modtog behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

5. Havde tidligere behandling med en af ​​følgende:

   • selektive FGFR-hæmmere eller immun-checkpoint-hæmmere.
   • ethvert VEGFR-målrettet middel, der er målrettet inklusive bevacizumab, ramucirumab, pazopanib og andre anti-angiogenese-hæmmere.
   • CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
6. Har en historie og/eller har aktuelle beviser for omfattende vævsforkalkning, herunder, men ikke begrænset til, blødt væv, nyrer, tarm, myokardium, vaskulært system og lunge. Undtagelser omfatter forkalkede lymfeknuder, mindre pulmonale parenkymale forkalkninger og asymptomatiske koronare forkalkninger - disse er tilladte.
7. Har historie eller aktuelle tegn på hornhinde- eller nethindelidelse/keratopati, herunder, men ikke begrænset til, bulløs/båndkeratopati, inflammation eller ulceration, keratoconjunctivitis eller diabetisk retinopati, bekræftet af øjenlæge. Forsøgspersoner med asymptomatiske oftalmiske tilstande vurderet af investigator til at udgøre minimal risiko for deltagelse i undersøgelsen kan blive tilmeldt undersøgelsen.
8. Modtager i øjeblikket eller planlægger at modtage under deltagelse i denne undersøgelse behandling med midler, der er kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 og medicin, der øger serumfosfor- og/eller calciumkoncentrationen. Forsøgspersoner må ikke modtage enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler, herunder carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og primidon.
9. Har indtaget grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, granatæbler, stjernefrugter, pomeloer, Sevilla-appelsiner eller produkter, der indeholder juice af disse frugter inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Havde en gastrointestinal blødning, der krævede transfusion eller invasiv intervention inden for 3 måneder før indskrivning.
11. Har en historie med dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden tromboemboli, inklusive portalvenøs trombose inden for 3 måneder før indskrivning. Venøs port- eller katetertrombose, tilfældig asymptomatisk lungeemboli diagnosticeret på billeddiagnostiske undersøgelser eller overfladisk venøs trombose anses ikke for signifikante og er tilladte. Har aktuel eller nylig (inden for 10 dage før studiebehandlingens start) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia (inklusive direkte orale antikoagulantia); trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål; brug af aspirin (> 325 mg/dag); eller brug af clopidogrel (> 75 mg/dag). Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR <1,5 ULN og en aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) inden for normale grænser inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt. Brugen af ​​direkte orale antikoagulerende behandlinger såsom dabigatran (Pradaxa) og rivaroxaban (Xarelto) anbefales dog ikke på grund af blødningsrisiko.
12. Havde en historie med arterielle tromboemboliske hændelser, inklusive men ikke begrænset til myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina inden for 6 måneder før indskrivning.
13. Har en historie med ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>150 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk), hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
14. Havde et alvorligt eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud inden for 28 dage før tilmelding.

15. Havde et større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosticering, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventer behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen

    • Bemærk: Placering af en vaskulær adgangsanordning skal ske mindst 2 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

16. Får kronisk antiblodpladebehandling, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (f.eks. ibuprofen, naproxen), dipyridamol, clopidogrel eller lignende midler. Brug af aspirin én gang dagligt (maksimal dosis 325 mg/dag) er tilladt.
17. Har haft betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
18. Har en historie med sygdom i centralnervesystemet eller tegn på denne sygdom efter fysisk eller neurologisk undersøgelse.
19. Har en historie med moderat til svær hæmoptyse (defineret som ≥ 2,5 ml lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned før screening
20. Har en historie eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering)
21. Har en historie med abdominal fistel, gastrointestinal (GI) perforation, intraabdominal absces eller aktiv GI-blødning inden for 6 måneder før randomisering
22. Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
23. Havde en anamnese med anden malignitet end kolangiocarcinom inden for 2 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90 %), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalskræft, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft.
24. Har en historie med leptomeningeal sygdom

25. Har ukontrollerede tumorrelaterede smerter

    • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienterne burde være kommet sig over virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
    • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle mangler eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant, før tilmelding.

26. Har ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (med en frekvens på mindst én gang om måneden)

    • Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
27. Har ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

29. Har aktuelt bevis for endokrine ændringer af calcium/phosphat-homeostase, f.eks. parathyreoidealidelser, historie med parathyreoidektomi, tumorlyse, tumoral calcinose og andre lidelser. 30. Har forhøjet fosfor eller unormalt serum-calcium, eller fosfor eller calcium-phosphor-produkt ≥ 55 mg2/dL2:

en. Uorganisk fosfor > 1,02 × ULN b. Totalt korrigeret serumcalcium > 1,02 × ULN eller < 1,02 × LLN 31. Har aktiv eller en historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk arthritis tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Guillain-Barré syndrom eller dissemineret sklerose, med følgende undtagelser:

• Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.

• Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt: i. Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen ii. Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider iii. Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet-A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder 32. Har en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddel-induceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis; eller har tegn på aktiv pneumonitis efter screening via computertomografi (CT) scanning af brystet

  en. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt. 33. Havde betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke); ustabil arytmi; eller ustabil angina inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling 34. Havde en alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af infektionskomplikationer, herunder COVID-19, bakteriemi, aktiv tuberkulose eller svær lungebetændelse. 35. Modtog behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen. 36.Har haft en tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation 37.Har nogen anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fund af fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der kontraindicerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne, eller som kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer 38. Modtog behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventer behov for en sådan vaccine under behandlingen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af behandlingen. Modtagelse af SARS-CoV-vaccine er tilladt. 39. Har en historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner 40. Har en kendt allergi eller overfølsomhed over for en komponent af infigratinib-, bevacizumab- eller atezolizumab-formuleringerne 41. Er gravid eller ammer ved at blive gravid eller gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.