Studie fáze Ib s infigratinibem v kombinaci s atezolizumabem a bevacizumabem pro léčbu druhé linie pokročilého cholangiokarcinomu s FGFR2 fúzí/amplifikací

Kritéria pro zařazení:

1. Je muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
2. Má histologicky potvrzený metastatický nebo pokročilý neresekovatelný cholangiokarcinom.
3. Má onemocnění, které je měřitelné podle RECIST v1.1.
4. Má fúzi FGFR2 v nádorové tkáni. Přítomnost fúze FGFR2 by měla být stanovena genomickým testováním vzorku nádorové tkáně validovaným CLIA (na bázi DNA nebo RNA).
5. Je odolný vůči dostupným standardním terapiím, prokázal intoleranci nebo odmítl přístup k dostupným standardním terapiím. Refrakterní pacienti by měli mít známky progresivního onemocnění při alespoň jednom předchozím standardním režimu chemoterapie pokročilého nebo metastatického onemocnění. Pacienti, kteří přerušili dostupnou standardní léčbu z důvodu toxicity, musí mít trvalé známky měřitelného onemocnění.
6. Má k dispozici archivní tkáň primárního nádoru fixovanou ve formalínu a zalitou v parafínu nebo je pacient ochoten podstoupit biopsii před léčbou.
7. Je schopen perorálně užívat léky.
8. Je schopen dodržovat protokolární postupy a plánované návštěvy.
9. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1

10. Má adekvátní hematologickou funkci a funkci koncových orgánů, definovanou následujícími výsledky laboratorních testů získanými během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
    • Počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l (75 000/µl) bez transfuze
    • Hemoglobin ≥ 80 g/l (8 g/dl) i. Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.

    • Aspartátaminotransferát (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN), s následujícími výjimkami: i. Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT

      • 5 × ULN ii. Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP
      • 5 × ULN

    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN s následující výjimkou:

      i. Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin

      ≤ 3 × ULN

    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN
    • Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
11. Má negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 ≥ 200 a mají nedetekovatelnou virovou zátěž
12. Má negativní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu (pokud pacient nemá chronickou HBV na antivirové léčbě)
13. Má negativní test na celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu (pokud pacient nemá chronickou HBV na antivirové léčbě) Test HBV DNA bude provádět pouze u pacientů, kteří mají negativní test HBsAg a pozitivní celkový test HBcAb. Mohou být zahrnuti pacienti s chronickou HBV na antivirové léčbě nebo pacienti s HCV, kteří dokončili kurativní antivirovou terapii.

14. Účinky navrhované kombinace bevacizumab+atezolizumab+infigratinib na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie po dobu účasti ve studii (viz zásady MDA CLN 1114) a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u pacientky nevyskytuje příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

    • Postmenopauza (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům)
    • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
    • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozsahu, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve)
    • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
15. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce a souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání bevacizumabu+atezolizumabu+infigratinibu.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Pacienti s neléčenými metastázami do CNS jsou ze studie vyloučeni

   • Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS).
   • Asymptomatičtí pacienti s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:
   • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
   • Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
   • Pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
   • Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS.
   • Pokud pacient dostává antikonvulzivní léčbu, dávka se považuje za stabilní. POKUD se neprovedou SKENOVÁNÍ MOZKU: Metastázy jsou omezeny na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy).
   • Neexistují žádné důkazy o přechodné progresi mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a zahájením studijní léčby.
   • Asymptomatičtí pacienti s metastázami do CNS nově detekovanými při screeningu jsou způsobilí pro studii po radioterapii a/nebo chirurgickém zákroku, bez nutnosti opakovat screeningový sken mozku.

2. Přijatá léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu nebo anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládá potřebu systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

   • Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení hlavním zkoušejícím. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
3. Během 4 týdnů před zařazením podstoupil chemoterapii, biologickou léčbu, imunoterapii nebo zkoumanou látku.
4. Přijatá léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

5. Měl(a) předchozí léčbu některým z následujících:

   • selektivní inhibitory FGFR nebo inhibitory imunitního kontrolního bodu.
   • jakákoli cílící látka na VEGFR včetně bevacizumabu, ramucirumabu, pazopanibu a dalších inhibitorů antiangiogeneze.
   • Agonisté CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
6. Má v anamnéze a/nebo má současné důkazy o rozsáhlé kalcifikaci tkání, včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střeva, myokardu, cévního systému a plic. Výjimky zahrnují kalcifikované lymfatické uzliny, drobné kalcifikace plicního parenchymu a asymptomatické koronární kalcifikace – ty jsou povoleny.
7. Má v anamnéze nebo v současnosti známky poruchy/keratopatie rohovky nebo sítnice včetně, ale bez omezení na ně, bulózní/pásové keratopatie, zánětu nebo ulcerace, keratokonjunktivitidy nebo diabetické retinopatie, potvrzené očním lékařem. Do studie mohou být zařazeni jedinci s asymptomatickými oftalmickými stavy, které výzkumník usoudil, že představují minimální riziko pro účast ve studii.
8. V současné době dostávají nebo plánují dostávat během účasti na této studii léčbu látkami, které jsou známými silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, a léky, které zvyšují koncentraci fosforu a/nebo vápníku v séru. Subjektům není povoleno dostávat antiepileptika indukující enzymy, včetně karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu a primidonu.
9. Konzumujte grapefruit, grapefruitovou šťávu, hybridy grapefruitu, granátová jablka, hvězdicové ovoce, pomela, sevillské pomeranče nebo produkty obsahující šťávu z těchto plodů během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Měl gastrointestinální krvácení vyžadující transfuzi nebo invazivní intervenci během 3 měsíců před zařazením.
11. Má v anamnéze hlubokou žilní trombózu, plicní embolii nebo jakýkoli jiný tromboembolismus, včetně trombózy portálních žil během 3 měsíců před zařazením. Trombóza žilního portu nebo katetru, náhodná asymptomatická plicní embolie diagnostikovaná při zobrazovacích studiích nebo trombóza povrchových žil nejsou považovány za významné a jsou povoleny. V současné době nebo nedávno (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) užíval plnou dávku perorálních nebo parenterálních antikoagulancií (včetně přímých perorálních antikoagulancií); trombolytická činidla pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely; užívání aspirinu (> 325 mg/den); nebo užívání klopidogrelu (> 75 mg/den). Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita činidla vede k INR <1,5 ULN a aktivovanému parciálnímu tromboplastinovému času (aPTT) v normálních mezích během 14 dnů před zahájením studijní léčby. Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno. Použití přímých perorálních antikoagulačních terapií, jako je dabigatran (Pradaxa) a rivaroxaban (Xarelto), se však nedoporučuje kvůli riziku krvácení.
12. Měl v anamnéze jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, ale bez omezení, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před zařazením.
13. Má v anamnéze nekontrolovanou nebo špatně kontrolovanou hypertenzi (>150 mmHg systolický nebo >100 mmHg diastolický), hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatii
14. Měl vážnou nebo nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti během 28 dnů před zařazením.

15. Prodělal(a) větší chirurgický zákrok, jiný než za účelem diagnózy, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekává potřebu velkého chirurgického zákroku během studie

    • Poznámka: Umístění zařízení pro cévní přístup by mělo být alespoň 2 dny před zahájením studijní léčby

16. Dostává chronickou protidestičkovou léčbu, nesteroidní protizánětlivé léky (např. ibuprofen, naproxen), dipyridamol, klopidogrel nebo podobná činidla. Je povoleno užívání aspirinu jednou denně (maximální dávka 325 mg/den).
17. měl významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávnou arteriální trombózu) během 6 měsíců před randomizací
18. Má v anamnéze onemocnění centrálního nervového systému nebo důkaz tohoto onemocnění při fyzickém nebo neurologickém vyšetření.
19. Má v anamnéze středně těžkou až těžkou hemoptýzu (definovanou jako ≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před screeningem
20. Má v anamnéze nebo prokázanou dědičnou krvácivou diatézu nebo významnou koagulopatii s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace)
21. Má v anamnéze břišní píštěl, gastrointestinální (GI) perforaci, intraabdominální absces nebo aktivní GI krvácení během 6 měsíců před randomizací
22. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
23. Měl v anamnéze jiné malignity než cholangiokarcinom během 2 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
24. Má v anamnéze leptomeningeální onemocnění

25. Má nekontrolovanou bolest související s nádorem

    • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
    • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné, před zařazením.

26. Má nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (s frekvencí alespoň jednou měsíčně)

    • Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
27. Má nekontrolovanou nebo symptomatickou hyperkalcémii (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)

29. Má aktuální důkazy o endokrinních změnách kalcio/fosfátové homeostázy, např. poruchy příštítných tělísek, paratyreoidektomii v anamnéze, lýzu tumoru, tumorovou kalcinózu a další poruchy. 30. Má zvýšený fosfor nebo abnormální sérový vápník nebo fosfor nebo vápník-fosforový produkt ≥ 55 mg2/dl2:

A. Anorganický fosfor > 1,02 × ULN b. Celkový korigovaný sérový vápník > 1,02 × ULN nebo < 1,02 × LLN 31. Má aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, včetně, ale bez omezení na ně, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětu onemocnění střev, syndrom antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom nebo roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami:

• Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.

• Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky: i. Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla ii. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností iii. Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové-A záření, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců 32.Má v anamnéze idiopatickou plicní fibrózu, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem vyvolaná pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida; nebo má známky aktivní pneumonitidy při screeningu pomocí počítačové tomografie (CT) hrudníku

  A. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena. 33.Měl významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda); nestabilní arytmie; nebo nestabilní angina pectoris během 3 měsíců před zahájením studijní léčby 34. měl závažnou infekci během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace pro komplikace infekce, včetně COVID-19, bakteriémie, aktivní tuberkulózy nebo těžký zápal plic. 35. Dostal(a) léčbu terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

• Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii. 36.Měl předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk nebo solidního orgánu 37.Má jakékoli jiné onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo který může způsobit, že pacient bude vystaven vysokému riziku komplikací léčby 38. Dostal léčbu živou, oslabenou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládá potřebu takové vakcíny během léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce léčby. Příjem vakcíny proti SARS-CoV je povolen. 39.Má v anamnéze závažné alergické anafylaktické reakce na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny 40.Má známou alergii nebo přecitlivělost na kteroukoli složku přípravků infigratinib, bevacizumab nebo atezolizumab 41.Je těhotná nebo kojí nebo má v úmyslu otěhotnět během studijní léčby nebo do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.