Ensaio de fase Ib de infigratinibe em combinação com atezolizumabe e bevacizumabe para o tratamento de segunda linha de colangiocarcinoma avançado com fusão/amplificação de FGFR2

Critério de inclusão:

1. É homem ou mulher com idade ≥18 anos.
2. Tem colangiocarcinoma irressecável avançado ou metastático confirmado histologicamente.
3. Tem doença mensurável de acordo com o RECIST v1.1.
4. Tem fusão FGFR2 no tecido tumoral. A presença da fusão FGFR2 deve ser determinada por testes genômicos validados por CLIA de uma amostra de tecido tumoral (baseada em DNA ou baseada em RNA).
5. É refratário, demonstrou intolerância ou recusou o acesso às terapias padrão disponíveis. Os pacientes refratários devem ter evidência de doença progressiva em pelo menos um regime de quimioterapia padrão anterior para doença avançada ou metastática. Os pacientes que descontinuaram a terapia padrão disponível devido à toxicidade devem ter evidências contínuas de doença mensurável.
6. Possui tecido tumoral primário de arquivo fixado em formol e embebido em parafina disponível ou o paciente está disposto a se submeter a uma biópsia pré-tratamento.
7. É capaz de tomar medicação oral.
8. É capaz de cumprir os procedimentos protocolares e visitas agendadas.
9. Tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1

10. Tem função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
    • Contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L (75.000/µL) sem transfusão
    • Hemoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL) i. Os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério.

    • Aspartato aminotransferato (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN), com as seguintes exceções: i. Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT

      • 5 × LSN ii. Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP
      • 5 × LSN

    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN com a seguinte exceção:

      eu. Pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica

      ≤ 3 × LSN

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
    • Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
11. Tem um teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem, com a seguinte exceção: pacientes com teste positivo para HIV na triagem são elegíveis, desde que estejam estáveis ​​em terapia antirretroviral, tenham contagem de CD4 ≥ 200 e carga viral indetectável
12. Tem um teste de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) negativo na triagem (a menos que o paciente tenha HBV crônico em terapia antiviral)
13. Tem um teste de anticorpo nuclear total para hepatite B (HBcAb) negativo na triagem, ou teste de HBcAb total positivo seguido por um teste de DNA negativo para vírus da hepatite B (HBV) na triagem (a menos que o paciente tenha HBV crônico em terapia antiviral) O teste de DNA HBV irá ser realizada apenas para pacientes com teste de HBsAg negativo e teste de HBcAb total positivo. Pacientes com HBV crônico em terapia antiviral ou pacientes com HCV que completaram a terapia antiviral curativa podem ser incluídos.

14. Os efeitos da combinação proposta de bevacizumabe+atezolizumabe+infigratinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo (consulte a Política MDA CLN 1114) e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (i.e. pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura ou histerectomia, Indivíduo/parceiro após vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não se envolver em atividade sexual durante todo o teste e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Isso inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes:

    • Pós-menopausa (sem menstruação em mais de ou igual a 12 meses consecutivos)
    • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
    • Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total)
    • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
15. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada e concordar em não doar esperma antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de bevacizumabe+atezolizumabe+infigratinibe.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

1. Pacientes com metástases do SNC não tratadas são excluídos do estudo

   • Metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC)
   • Pacientes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:
   • Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
   • O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal.
   • O paciente não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
   • O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC.
   • Se o paciente estiver recebendo terapia anticonvulsivante, a dose é considerada estável. SE A cintilografia cerebral não for realizada: as metástases estão limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (ou seja, não há metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal).
   • Não há evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o início do tratamento do estudo.
   • Pacientes assintomáticos com metástases do SNC recentemente detectadas na triagem são elegíveis para o estudo após receberem radioterapia e/ou cirurgia, sem necessidade de repetir a varredura cerebral de triagem.

2. Recebeu tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida ou agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipa a necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

   • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do investigador principal. Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
3. Recebeu quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia ou agente experimental dentro de 4 semanas antes da inscrição.
4. Recebeu tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

5. Teve tratamento anterior com qualquer um dos seguintes:

   • inibidores seletivos de FGFR ou inibidores de checkpoint imunológico.
   • qualquer agente de direcionamento de VEGFR, incluindo bevacizumabe, ramucirumabe, pazopanibe e outros inibidores antiangiogênicos.
   • Agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
6. Tem histórico e/ou evidência atual de extensa calcificação tecidual, incluindo, mas não se limitando a, tecidos moles, rins, intestino, miocárdio, sistema vascular e pulmão. As exceções incluem linfonodos calcificados, calcificações menores do parênquima pulmonar e calcificações coronarianas assintomáticas - essas são permitidas.
7. Tem histórico ou evidência atual de distúrbio/ceratopatia da córnea ou da retina, incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em banda, inflamação ou ulceração, ceratoconjuntivite ou retinopatia diabética, confirmado por médico oftalmologista. Indivíduos com condições oftalmológicas assintomáticas avaliadas pelo investigador como representando risco mínimo para participação no estudo podem ser incluídos no estudo.
8. Estão atualmente recebendo ou planejam receber durante a participação neste estudo, tratamento com agentes que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 e medicamentos que aumentam a concentração sérica de fósforo e/ou cálcio. Os indivíduos não podem receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas, incluindo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona.
9. Ter consumido toranja, suco de toranja, híbridos de toranja, romãs, carambolas, pomelos, laranjas de Sevilha ou produtos contendo suco dessas frutas dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Teve um sangramento gastrointestinal exigindo transfusão ou intervenção invasiva dentro de 3 meses antes da inscrição.
11. Tem um histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo, incluindo trombose venosa portal dentro de 3 meses antes da inscrição. Trombose venosa ou de cateter, embolia pulmonar assintomática incidental diagnosticada em estudos de imagem ou trombose venosa superficial não são considerados significativos e são permitidos. Tem uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de anticoagulantes orais ou parenterais de dose completa (incluindo anticoagulantes orais diretos); agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos); uso de aspirina (> 325 mg/dia); ou uso de clopidogrel (> 75 mg/dia). A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida desde que a atividade do agente resulte em um INR <1,5 LSN e um tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo. O uso profilático de anticoagulantes é permitido. No entanto, o uso de terapias anticoagulantes orais diretas, como dabigatrana (Pradaxa) e rivaroxabana (Xarelto), não é recomendado devido ao risco de sangramento.
12. Teve um histórico de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição.
13. Tem história de hipertensão descontrolada ou mal controlada (>150 mmHg sistólica ou >100 mmHg diastólica), crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
14. Teve uma ferida grave ou que não cicatrizou, úlcera ou fratura óssea nos 28 dias anteriores à inscrição.

15. Teve um grande procedimento cirúrgico, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipa a necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo

    • Observação: a colocação de um dispositivo de acesso vascular deve ocorrer pelo menos 2 dias antes do início do tratamento do estudo

16. Está recebendo terapia antiplaquetária crônica, anti-inflamatórios não esteróides (por exemplo, ibuprofeno, naproxeno), dipiridamol, clopidogrel ou agentes similares. O uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido.
17. Teve doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses antes da randomização
18. Tem história de doença do sistema nervoso central ou evidência dessa doença ao exame físico ou neurológico.
19. Tem história de hemoptise moderada a grave (definida como ≥ 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) no período de 1 mês antes da triagem
20. Tem histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento (ou seja, na ausência de anticoagulação terapêutica)
21. Tem história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal (GI), abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes da randomização
22. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
23. Teve uma história de malignidade diferente de colangiocarcinoma dentro de 2 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
24. Tem história de doença leptomeníngea

25. Tem dor descontrolada relacionada ao tumor

    • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
    • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.

26. Tem derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (com uma frequência de pelo menos uma vez por mês)

    • Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.
27. Tem hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

29. Possui evidências atuais de alterações endócrinas da homeostase de cálcio/fosfato, por exemplo, distúrbios da paratireoide, história de paratireoidectomia, lise tumoral, calcinose tumoral e outros distúrbios. 30. Tem fósforo elevado ou cálcio sérico anormal, ou fósforo, ou produto cálcio-fósforo ≥ 55 mg2/dL2:

a. Fósforo inorgânico > 1,02 × LSN b. Cálcio sérico total corrigido > 1,02 × ULN ou < 1,02 × LIN 31. Tem doença autoimune ativa ou história de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, inflamatória doença intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

• Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.

• Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas: i. A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal ii. A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas corticosteróides tópicos de baixa potência iii. Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses 32. Tem história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática; ou tem evidência de pneumonite ativa na triagem por meio de tomografia computadorizada (TC) do tórax

  a. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida. 33. Teve doença cardiovascular significativa (como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral); arritmia instável; ou angina instável dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo 34. Teve uma infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, incluindo COVID-19, bacteremia, tuberculose ativa ou pneumonia grave. 35. Recebeu tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

• Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo. 36. Teve um transplante alogênico anterior de células-tronco ou órgãos sólidos 37. Tem qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contra-indica o uso de um medicamento em investigação, que possa afetar a interpretação dos resultados ou que pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento 38.Recebeu tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipa a necessidade de tal vacina durante o tratamento ou dentro de 5 meses após a dose final do tratamento. O recebimento da vacina SARS-CoV é permitido. 39.Tem histórico de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão 40.Tem alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações de infigratinibe, bevacizumabe ou atezolizumabe 41.Está grávida ou amamentando, ou tem intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 6 meses após a dose final do tratamento do estudo As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.