Studio di fase Ib di Infigratinib in combinazione con Atezolizumab e Bevacizumab per il trattamento di seconda linea del colangiocarcinoma avanzato con fusione/amplificazione di FGFR2

Criterio di inclusione:

1. È maschio o femmina di età ≥18 anni.
2. - Ha istologicamente confermato colangiocarcinoma metastatico o avanzato non resecabile.
3. Ha una malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
4. Presenta fusione FGFR2 nel tessuto tumorale. La presenza della fusione FGFR2 deve essere determinata mediante test genomico convalidato da CLIA di un campione di tessuto tumorale (basato su DNA o RNA).
5. È refrattario a, ha dimostrato intolleranza o ha rifiutato l'accesso alle terapie standard disponibili. I pazienti refrattari devono avere evidenza di malattia progressiva su almeno un precedente regime chemioterapico standard per malattia avanzata o metastatica. I pazienti che hanno interrotto la terapia standard disponibile a causa della tossicità devono avere prove continue di malattia misurabile.
6. È disponibile tessuto tumorale primario fissato in formalina e incluso in paraffina o il paziente è disposto a sottoporsi a una biopsia pretrattamento.
7. È in grado di assumere farmaci per via orale.
8. È in grado di rispettare le procedure del protocollo e le visite programmate.
9. Ha un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1

10. Avere un'adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
    • Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L (75.000/µL) senza trasfusione
    • Emoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL) i. I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.

    • Aspartato aminotransferato (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni: i. Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT

      • 5 × ULN ii. Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP
      • 5 × ULN

    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 × ULN con la seguente eccezione:

      io. Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica

      ≤ 3 × ULN

    • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN
    • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
11. Ha un test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening con la seguente eccezione: i pazienti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili alla terapia antiretrovirale, abbiano una conta dei CD4 ≥ 200 e abbiano una carica virale non rilevabile
12. Ha un test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening (a meno che il paziente non abbia HBV cronico in terapia antivirale)
13. Ha un test degli anticorpi del nucleo dell'epatite B totale (HBcAb) negativo allo screening o un test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening (a meno che il paziente non abbia HBV cronico in terapia antivirale) Il test del DNA dell'HBV essere eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBsAg negativo e un test HBcAb totale positivo. Possono essere inclusi pazienti con HBV cronico in terapia antivirale o pazienti con HCV che hanno completato la terapia antivirale curativa.

14. Gli effetti della combinazione proposta di bevacizumab+atezolizumab+infigratinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio (fare riferimento alla politica MDA CLN 1114), e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I metodi di controllo delle nascite approvati sono i seguenti: contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata totale della sperimentazione e del periodo di interruzione della droga è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (dagli 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

    • Postmenopausa (nessuna mestruazione in maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi)
    • Storia di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto la radioterapia pelvica intera)
    • Storia di legatura delle tube bilaterale o altra procedura di sterilizzazione chirurgica. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
15. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata e accettare di astenersi dal donare lo sperma prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di bevacizumab + atezolizumab + infigratinib.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. I pazienti con metastasi del SNC non trattate sono esclusi dallo studio

   • Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva
   • I pazienti asintomatici con lesioni del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:
   • La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
   • Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
   • - Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
   • Il paziente non ha necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC.
   • Se il paziente è in terapia anticonvulsivante, la dose è considerata stabile. SE LE SCANS DEL CERVELLO non vengono eseguite: le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
   • Non vi è evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e l'inizio del trattamento in studio.
   • I pazienti asintomatici con metastasi del SNC recentemente rilevate allo screening sono eleggibili per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia e/o intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening.

2. Ha ricevuto un trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide o agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o prevede la necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

   • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del ricercatore principale. I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
3. - Ricevuto chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia o agente sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
4. - Ricevuto trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

5. Ha avuto un precedente trattamento con uno dei seguenti:

   • inibitori selettivi dell'FGFR o inibitori del checkpoint immunitario.
   • qualsiasi agente mirato al VEGFR, inclusi bevacizumab, ramucirumab, pazopanib e altri inibitori anti-angiogenesi.
   • Agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
6. Ha una storia e/o ha prove attuali di estesa calcificazione dei tessuti inclusi, ma non limitati a, tessuti molli, reni, intestino, miocardio, sistema vascolare e polmone. Le eccezioni includono linfonodi calcificati, calcificazioni parenchimali polmonari minori e calcificazioni coronariche asintomatiche, queste sono consentite.
7. - Ha una storia o evidenza attuale di disturbo / cheratopatia corneale o retinica inclusa, ma non limitata a, cheratopatia bollosa / a fascia, infiammazione o ulcerazione, cheratocongiuntivite o retinopatia diabetica, confermata dal medico oftalmico. Possono essere arruolati nello studio soggetti con condizioni oftalmiche asintomatiche valutate dallo sperimentatore per rappresentare un rischio minimo per la partecipazione allo studio.
8. Stanno attualmente ricevendo o stanno pianificando di ricevere durante la partecipazione a questo studio, trattamento con agenti che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4 e farmaci che aumentano la concentrazione sierica di fosforo e/o calcio. I soggetti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici, tra cui carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e primidone.
9. Aver consumato pompelmo, succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, melograni, carambola, pomelo, arance di Siviglia o prodotti contenenti succo di questi frutti nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. 3 mesi prima dell'arruolamento.
11. - Ha una storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altro tromboembolia, inclusa la trombosi venosa porta entro 3 mesi prima dell'arruolamento. La trombosi del port venoso o del catetere, l'embolia polmonare asintomatica incidentale diagnosticata su studi di imaging o la trombosi venosa superficiale non sono considerate significative e sono consentite. Ha un uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena (inclusi anticoagulanti orali diretti); agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico); uso di aspirina (> 325 mg/die); o uso di clopidogrel (> 75 mg/die). L'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR <1,5 ULN e un tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) entro i limiti normali entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti. Tuttavia, l'uso di terapie anticoagulanti orali dirette come dabigatran (Pradaxa) e rivaroxaban (Xarelto) non è raccomandato a causa del rischio di sanguinamento.
12. - Aveva una storia di eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
13. Ha una storia di ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (>150 mmHg sistolica o >100 mmHg diastolica), crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
14. Aveva una ferita grave o non cicatrizzante, un'ulcera o una frattura ossea entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

15. Ha subito una procedura chirurgica maggiore, diversa dalla diagnosi, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o prevede la necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio

    • Nota: il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare deve avvenire almeno 2 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

16. Sta ricevendo una terapia antipiastrinica cronica, farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. Ibuprofene, naprossene), dipiridamolo, clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die).
17. Ha avuto una malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi prima della randomizzazione
18. Ha una storia di malattia del sistema nervoso centrale o evidenza di questa malattia all'esame fisico o neurologico.
19. Ha una storia di emottisi da moderata a grave (definita come ≥ 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dello screening
20. Ha una storia o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento (cioè, in assenza di terapia anticoagulante)
21. - Ha una storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale (GI), ascesso intraaddominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
22. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
23. Aveva una storia di tumore maligno diverso dal colangiocarcinoma nei 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (per es., tasso di OS a 5 anni > 90%), come il carcinoma in situ adeguatamente trattato del cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I.
24. Ha una storia di malattia leptomeningea

25. Ha dolore incontrollato correlato al tumore

    • Lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti dovrebbero essersi ripresi dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
    • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.

26. Ha versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (con una frequenza di almeno una volta al mese)

    • Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
27. Ha ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

29. Presenta prove attuali di alterazioni endocrine dell'omeostasi del calcio/fosfato, ad es. disordini paratiroidei, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale e altri disturbi. 30. Ha livelli elevati di fosforo o calcio sierico anormale, o fosforo o prodotto calcio-fosforo ≥ 55 mg2/dL2:

UN. Fosforo inorganico > 1,02 × ULN b. Calcio sierico totale corretto > 1,02 × ULN o < 1,02 × LLN 31. Ha una malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune o immunodeficienza, inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattie intestinali, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

• I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.

• I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: i. L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea ii. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza iii. Nessuna comparsa di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette-A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti 32. Ha una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica; o ha evidenza di polmonite attiva allo screening tramite tomografia computerizzata (TC) del torace

  UN. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi). 33. Soffriva di malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare); aritmia instabile; o angina instabile entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio 34.Ha avuto una grave infezione nelle 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicanze dell'infezione, incluso COVID-19, batteriemia, tubercolosi attiva o polmonite grave. 35. Ricevuto trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

• I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio. 36.Ha subito un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi 37.Ha qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato di esame fisico o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, che può influenzare l'interpretazione dei risultati, o che può rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento 38. Ha ricevuto un trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o prevede la necessità di tale vaccino durante il trattamento o entro 5 mesi dopo la dose finale del trattamento. È consentita la ricezione del vaccino SARS-CoV. 39. Ha una storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione 40. Ha una nota allergia o ipersensibilità a qualsiasi componente delle formulazioni di infigratinib, bevacizumab o atezolizumab 41. È incinta o sta allattando o ha intenzione di rimanere incinta durante il trattamento in studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio Le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.