FGFR2 융합/증폭을 통한 진행성 담관암종의 2차 치료를 위한 Infigratinib과 Atezolizumab 및 Bevacizumab 병용의 Ib상 시험

포함 기준:

1. 18세 이상의 남성 또는 여성입니다.
2. 조직학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능한 진행성 담관암이 있습니다.
3. RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있습니다.
4. 종양 조직에 FGFR2 융합이 있습니다. FGFR2 융합체의 존재는 종양 조직 표본(DNA 기반 또는 RNA 기반)의 CLIA 검증 게놈 테스트에 의해 결정되어야 합니다.
5. 이용 가능한 표준 요법에 불응하거나 불내성을 나타내거나 접근을 거부했습니다. 난치성 환자는 진행성 또는 전이성 질환에 대한 이전의 표준 화학요법 요법에서 적어도 하나의 진행성 질환의 증거가 있어야 합니다. 독성으로 인해 이용 가능한 표준 요법을 중단한 환자는 측정 가능한 질병의 지속적인 증거가 있어야 합니다.
6. 보관용 포르말린 고정, 파라핀 내장 원발 종양 조직이 있거나 환자가 전처리 생검을 받을 의향이 있습니다.
7. 경구용 약을 복용할 수 있다.
8. 프로토콜 절차 및 예정된 방문을 준수할 수 있습니다.
9. Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태가 0 또는 1임

10. 연구 치료 시작 전 14일 이내에 얻은 다음 실험실 테스트 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능을 가지고 있습니다.

    • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.0 × 109/L(1000/µL), 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없음
    • 수혈 없이 혈소판 수 ≥ 75 × 109/L(75,000/µL)
    • 헤모글로빈 ≥ 80g/L(8g/dL) i. 환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받을 수 있습니다.

    • 아스파르테이트 아미노 전이(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 알칼리성 포스파타제(ALP) ≤ 2.5 × 정상 상한(ULN), 다음 예외: i. 문서화된 간 전이가 있는 환자: AST 및 ALT

      • 5 × ULN ii. 문서화된 간 또는 뼈 전이가 있는 환자: ALP
      • 5 × ULN

    • 다음을 제외하고 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN:

      나. 알려진 길버트병 환자: 혈청 빌리루빈

      ≤ 3 × ULN

    • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN
    • 혈청 알부민 ≥ 25g/L(2.5g/dL)
    • 항응고 치료를 받지 않는 환자의 경우: 국제 표준화 비율(INR) 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 × ULN
11. 다음 예외를 제외하고 스크리닝 시 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 테스트 음성이 있는 경우: 스크리닝 시 HIV 테스트 양성인 환자는 항레트로바이러스 요법에 안정적이고 CD4 수치가 200 이상이며 감지할 수 없는 바이러스 부하가 있는 경우 자격이 있습니다.
12. 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사에서 음성인 경우(환자가 항바이러스 요법을 받고 있는 만성 HBV가 아닌 경우)
13. 스크리닝 시 총 B형 간염 핵심 항체(HBcAb) 검사가 음성이거나 선별 검사 시 B형 간염 바이러스(HBV) DNA 검사가 음성인 총 HBcAb 검사가 양성이거나(환자가 항바이러스 요법에 만성 HBV가 있는 경우 제외) HBV DNA 검사는 HBsAg 검사가 음성이고 총 HBcAb 검사가 양성인 환자에게만 시행하십시오. 항바이러스 요법을 받고 있는 만성 HBV 환자 또는 치유적 항바이러스 요법을 완료한 HCV 환자가 포함될 수 있습니다.

14. 제안된 베바시주맙+아테졸리주맙+인피그라티닙 조합이 인간 태아 발달에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 가임 여성과 남성은 연구 참여 전 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다(MDA 정책 CLN 1114 참조). 마지막 연구 약물 투여 후 6개월 동안. 승인된 피임 방법은 다음과 같습니다. 피임약, 주사, 임플란트, 경피 패치, 질 링), 자궁 내 장치(IUD), 난관 결찰 또는 자궁 절제술, 피험자/파트너 정관 절제술 후, 이식형 또는 주사형 피임약 및 콘돔과 살정제. 시험 기간 및 약물 휴약 기간 동안 성행위를 하지 않는 것은 허용되는 관행입니다. 그러나 주기적인 금욕, 리듬법 및 금단법은 피임법으로 인정되지 않습니다. 여기에는 월경 시작(빠르면 8세)에서 55세 사이의 모든 여성 환자가 포함되며, 환자가 다음 중 하나일 수 있는 적용 가능한 배제 요인을 나타내지 않는 한

    • 폐경 후(연속 12개월 이상 월경 없음)
    • 자궁절제술 또는 양측 난관-난소절제술의 병력.
    • 난소부전(난포자극호르몬 및 에스트라디올, 폐경기, 전골반방사선치료를 받은 자)
    • 양측 난관 결찰 또는 다른 외과적 불임 시술의 이력. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
15. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 하며 연구 전, 연구 참여 기간 동안 및 베바시주맙+아테졸리주맙+인피그라티닙 투여 완료 후 6개월 동안 정자 기증을 삼가는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 연구 등록에서 제외됩니다.

1. 치료되지 않은 CNS 전이 환자는 연구에서 제외됩니다.

   • 증상이 있거나 치료되지 않았거나 활동적으로 진행 중인 중추신경계(CNS) 전이
   • 다음 기준을 모두 충족하는 경우 치료된 CNS 병변이 있는 무증상 환자가 자격이 있습니다.
   • RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병은 CNS 외부에 존재해야 합니다.
   • 환자는 두개내 출혈이나 척수 출혈의 병력이 없습니다.
   • 환자는 연구 치료 시작 전 7일 이내에 정위 방사선 요법, 연구 치료 시작 전 14일 이내에 전뇌 방사선 요법 또는 연구 치료 시작 전 28일 이내에 신경외과적 절제술을 받지 않았습니다.
   • 환자는 CNS 질환에 대한 요법으로서 코르티코스테로이드에 대한 지속적인 요구사항이 없습니다.
   • 환자가 항경련제 치료를 받고 있는 경우 용량은 안정적인 것으로 간주됩니다. 뇌 스캔을 수행하지 않는 경우: 전이는 소뇌 또는 천막상부 영역으로 제한됩니다(즉, 중뇌, 뇌교, 수질 또는 척수에 대한 전이 없음).
   • CNS 지정 치료 완료와 연구 치료 시작 사이에 중간 진행의 증거는 없습니다.
   • 스크리닝에서 새로 발견된 CNS 전이가 있는 무증상 환자는 방사선 요법 및/또는 수술을 받은 후 스크리닝 뇌 스캔을 반복할 필요 없이 연구에 참여할 수 있습니다.

2. 연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파마이드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 또는 항-TNF-α 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료를 받았거나 전신 면역억제제의 필요성이 예상되는 자 다음을 제외하고 연구 치료 동안:

   • 급성, 저용량 전신 면역억제제 또는 전신 면역억제제(예: 조영제 알레르기에 대한 48시간 코르티코스테로이드)의 1회 맥박 투여를 받은 환자는 주임 연구원의 확인을 받은 후 연구에 참여할 수 있습니다. 무기질 코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 연구에 적합합니다.
3. 등록 전 4주 이내에 화학요법, 생물학적 요법, 면역요법 또는 시험용 제제를 받은 경우.
4. 연구 치료를 시작하기 전 4주 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 전신 면역자극제(인터페론 및 인터루킨 2[IL-2]를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료를 받은 자

5. 이전에 다음과 같은 치료를 받은 적이 있습니다.

   • 선택적 FGFR 억제제 또는 면역 체크포인트 억제제.
   • 베바시주맙, 라무시루맙, 파조파닙 및 기타 항혈관신생 억제제를 포함하는 모든 VEGFR 표적 제제.
   • 항-CTLA-4, 항-PD-1 및 항-PD-L1 치료용 항체를 포함한 CD137 작용제 또는 면역 체크포인트 차단 요법
6. 연조직, 신장, 장, 심근, 혈관계 및 폐를 포함하되 이에 국한되지 않는 광범위한 조직 석회화의 병력 및/또는 현재 증거가 있습니다. 석회화된 림프절, 경미한 폐 실질 석회화 및 무증상 관상 석회화는 예외로 허용됩니다.
7. 수포/띠 각막병증, 염증 또는 궤양, 각결막염 또는 당뇨병성 망막병증을 포함하되 이에 국한되지 않는 각막 또는 망막 장애/각막병증의 병력 또는 현재 증거가 안과 의사에 의해 확인되었습니다. 조사자에 의해 평가된 무증상 안과 질환을 가진 피험자는 연구 참여에 대한 위험이 최소화된 것으로 연구에 등록할 수 있습니다.
8. 이 연구에 참여하는 동안 CYP3A4의 강력한 유도제 또는 억제제로 알려진 제제 및 혈청 인 및/또는 칼슘 농도를 증가시키는 약물을 사용한 치료를 현재 받고 있거나 받을 계획입니다. 피험자는 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈 및 프리미돈을 포함하는 효소 유도 항간질제를 받는 것이 허용되지 않습니다.
9. 연구 약물의 첫 투여 전 7일 이내에 자몽, 자몽 주스, 자몽 잡종, 석류, 스타 프루트, 포멜로, 세비야 오렌지 또는 이러한 과일 주스를 함유한 제품을 섭취했습니다.
10. 등록 전 3개월 이내에 수혈 또는 침습적 개입이 필요한 위장관 출혈이 있었습니다.
11. 등록 전 3개월 이내에 심부정맥 혈전증, 폐색전증 또는 문맥 정맥 혈전증을 포함한 기타 혈전색전증의 병력이 있습니다. 정맥 포트 또는 카테터 혈전증, 영상 연구에서 진단된 우발적 무증상 폐색전증 또는 표재성 정맥 혈전증은 중요한 것으로 간주되지 않으며 허용됩니다. 현재 또는 최근(연구 치료 시작 전 10일 이내) 전용량 경구 또는 비경구 항응고제(직접 경구 항응고제 포함)를 사용함, 치료(예방과는 반대로) 목적을 위한 혈전용해제; 아스피린 사용(> 325mg/일); 또는 클로피도그렐 사용(> 75mg/일). 정맥 접근 장치의 개통에 대한 예방적 항응고는 제제의 활동 결과 INR <1.5 ULN 및 연구 치료 시작 전 14일 이내에 정상 범위 내의 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)을 나타내는 경우 허용됩니다. 항응고제의 예방 적 사용이 허용됩니다. 그러나 dabigatran(Pradaxa) 및 rivaroxaban(Xarelto)과 같은 직접적인 경구 항응고 요법의 사용은 출혈 위험 때문에 권장되지 않습니다.
12. 등록 전 6개월 이내에 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고 또는 불안정 협심증을 포함하되 이에 국한되지 않는 임의의 동맥 혈전색전증 사건의 병력이 있었습니다.
13. 조절되지 않거나 제대로 조절되지 않는 고혈압(>150 mmHg 수축기 또는 >100 mmHg 확장기), 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 병력이 있습니다.
14. 등록 전 28일 이내에 심각하거나 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절이 있었습니다.

15. 연구 치료 시작 전 4주 이내에 진단을 위한 것 이외의 대수술을 받았거나 연구 기간 동안 대수술이 필요할 것으로 예상되는 자

    • 참고: 혈관 접근 장치의 배치는 연구 치료를 시작하기 최소 2일 전에 이루어져야 합니다.

16. 만성 항혈소판제 요법, 비스테로이드성 항염증제(예: 이부프로펜, 나프록센), 디피리다몰, 클로피도그렐 또는 유사 제제를 받고 있습니다. 1일 1회 아스피린 사용(최대 용량 325mg/일)이 허용됩니다.
17. 무작위 배정 전 6개월 이내에 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근 동맥 혈전증)이 있음
18. 중추신경계 질환의 병력이 있거나 신체 또는 신경학적 검사에서 이 질환의 증거가 있는 경우.
19. 스크리닝 전 1개월 이내에 중등도에서 중증의 객혈(회당 ≥ 2.5mL의 밝은 적혈구로 정의됨)의 병력이 있음
20. 유전성 출혈 체질 또는 출혈 위험이 있는 중대한 응고병증의 병력 또는 증거가 있는 경우(즉, 치료적 항응고제가 없는 경우)
21. 무작위 배정 전 6개월 이내에 복부 누공, 위장관(GI) 천공, 복강내 농양 또는 활동성 위장관 출혈의 병력이 있음
22. 심각하고 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절
23. 적절하게 치료된 상피내 암종과 같이 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 악성 종양(예: 5년 OS 비율 > 90%)을 제외하고 스크리닝 전 2년 이내에 담관암 이외의 악성 병력이 있었습니다. 자궁경부, 비흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 상피내관 암종, 또는 I기 자궁암.
24. 연수막 질환의 병력이 있습니다.

25. 조절되지 않는 종양 관련 통증이 있음

    • 완화적 방사선 요법을 받을 수 있는 증상이 있는 병변(예: 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 등록 전에 치료해야 합니다. 환자는 방사선의 영향에서 회복했어야 합니다. 필요한 최소 복구 기간은 없습니다.
    • 추가 성장과 함께 기능적 결손 또는 난치성 통증을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변(예: 현재 척수 압박과 관련되지 않은 경막외 전이)은 적절한 경우 등록 전에 국소 치료를 고려해야 합니다.

26. 조절되지 않는 흉막삼출액, 심낭삼출액 또는 반복적인 배액 절차가 필요한 복수가 있는 경우(적어도 한 달에 한 번)

    • 유치 카테터(예: PleurX)가 있는 환자는 허용됩니다.
27. 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(이온화 칼슘 > 1.5mmol/L, 칼슘 > 12mg/dL 또는 보정된 혈청 칼슘 > ULN)

29. 부갑상선 장애, 부갑상선 절제 병력, 종양 용해, 종양 석회화 및 기타 장애와 같은 칼슘/인 항상성의 내분비 변화의 현재 증거가 있습니다. 30. 상승된 인 또는 비정상 혈청 칼슘, 또는 인 또는 칼슘-인 생성물 ≥ 55 mg2/dL2:

ㅏ. 무기 인 > 1.02 × ULN b. 총 교정 혈청 칼슘 > 1.02 × ULN 또는 < 1.02 × LLN 31. 중증 근무력증, 근염, 자가 면역 간염, 전신성 홍 반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군 또는 다발성 경화증(다음은 예외임):

• 갑상선 대체 호르몬을 투여받는 자가면역 관련 갑상선 기능저하증 병력이 있는 환자가 연구 대상입니다.

• 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자는 연구에 적합합니다. 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건이 모두 충족되는 경우 연구에 적합합니다. i. 발진은 신체 표면적의 < 10%를 덮어야 합니다. ii. 질병은 기준선에서 잘 통제되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다 iii. 지난 12개월 이내에 솔라렌과 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구용 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구용 코르티코스테로이드를 필요로 하는 기저 상태의 급성 악화가 발생하지 않음 32. 특발성 폐 섬유증의 병력이 있음, 편성 폐렴(예를 들어, 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴; 또는 흉부의 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔을 통한 선별 시 활동성 폐렴의 증거가 있는 경우

  ㅏ. 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다. 33.심각한 심혈관 질환(예: New York Heart Association Class II 또는 더 큰 심장 질환, 심근 경색 또는 뇌혈관 사고)을 앓았습니다. 불안정한 부정맥; 또는 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 불안정 협심증 34. COVID-19, 균혈증, 활동성 결핵을 포함한 감염 합병증으로 인한 입원을 포함하되 이에 국한되지 않는 연구 치료 시작 전 4주 이내에 중증 감염 또는 심한 폐렴. 35. 연구 치료 시작 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제로 치료를 받은 자

• 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여받는 환자는 연구에 적합합니다. 36. 이전에 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식을 받은 적이 있습니다. 37. 결과 해석에 영향을 미칠 수 있거나 임상 시험 약물의 사용을 금하는 기타 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견이 있거나 38. 연구 치료 시작 전 4주 이내에 약독화 생백신으로 치료를 받았거나 치료 중 또는 치료의 최종 투여 후 5개월 이내에 이러한 백신의 필요성이 예상되는 경우. SARS-CoV 백신의 수령이 허용됩니다. 39. 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력이 있습니다. 40. 인피그라티닙, 베바시주맙 또는 아테졸리주맙 제제의 모든 구성 요소에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증이 있습니다. 41. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 임신할 의도가 있습니다. 연구 치료 중 또는 연구 치료 최종 투여 후 6개월 이내 가임 여성은 연구 치료 시작 전 14일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다.