Ensayo de fase Ib de infigratinib en combinación con atezolizumab y bevacizumab para el tratamiento de segunda línea del colangiocarcinoma avanzado con fusión/amplificación de FGFR2

Criterios de inclusión:

1. Es hombre o mujer de ≥18 años.
2. Tiene colangiocarcinoma no resecable avanzado o metastásico confirmado histológicamente.
3. Tiene una enfermedad que se puede medir según RECIST v1.1.
4. Tiene fusión FGFR2 en tejido tumoral. La presencia de la fusión FGFR2 debe determinarse mediante pruebas genómicas validadas por CLIA de una muestra de tejido tumoral (basado en ADN o basado en ARN).
5. Es refractario, ha demostrado intolerancia o se ha negado a acceder a las terapias estándar disponibles. Los pacientes refractarios deben tener evidencia de enfermedad progresiva en al menos un régimen de quimioterapia estándar anterior para enfermedad avanzada o metastásica. Los pacientes que descontinuaron la terapia estándar disponible debido a la toxicidad deben tener evidencia continua de enfermedad medible.
6. Tiene tejido tumoral primario incluido en parafina y fijado en formol de archivo disponible o el paciente está dispuesto a someterse a una biopsia previa al tratamiento.
7. Es capaz de tomar medicación oral.
8. Es capaz de cumplir con los procedimientos del protocolo y las visitas programadas.
9. Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1

10. Tiene una función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos
    • Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L (75 000/µL) sin transfusión
    • Hemoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL) i. Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.

    • Transferato de aspartato amino (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × límite superior normal (LSN), con las siguientes excepciones: i. Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT

      • 5 × LSN ii. Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP
      • 5 × ULN

    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × ULN con la siguiente excepción:

      i. Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica

      ≤ 3 × LSN

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
    • Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
11. Tiene una prueba de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) negativa en la selección con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200 y tengan una carga viral indetectable
12. Tiene una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección (a menos que el paciente tenga VHB crónico en terapia antiviral)
13. Tiene una prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) total negativa en la selección, o una prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección (a menos que el paciente tenga VHB crónico en terapia antiviral) La prueba de ADN del VHB debe realizarse solo para pacientes que tienen una prueba de HBsAg negativa y una prueba de HBcAb total positiva. Se pueden incluir pacientes con VHB crónico en terapia antiviral o pacientes con VHC que hayan completado la terapia antiviral curativa.

14. Se desconocen los efectos de la combinación propuesta de bevacizumab+atezolizumab+infigratinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio (consulte la Política CLN 1114 de la MDA), y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja pos vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Esto incluye a todas las pacientes de sexo femenino, entre el inicio de la menstruación (desde los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

    • Posmenopáusicas (sin menstruaciones en más de o igual a 12 meses consecutivos)
    • Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
    • Insuficiencia ovárica (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica total)
    • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
15. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado y aceptar abstenerse de donar esperma antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de bevacizumab+atezolizumab+infigratinib.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Los pacientes con metástasis del SNC no tratadas están excluidos del estudio.

   • Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa
   • Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:
   • La enfermedad medible, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC.
   • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
   • El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
   • El paciente no tiene un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC.
   • Si el paciente está recibiendo terapia anticonvulsiva, la dosis se considera estable. SI NO SE REALIZAN EXPLORACIONES DEL CEREBRO: Las metástasis se limitan al cerebelo o la región supratentorial (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal).
   • No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el inicio del tratamiento del estudio.
   • Los pacientes asintomáticos con metástasis del SNC recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia y/o cirugía, sin necesidad de repetir el escáner cerebral de cribado.

2. Recibió tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida o agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipa la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

   • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
3. Recibió quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia o agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
4. Recibió tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio

5. Tuvo tratamiento previo con alguno de los siguientes:

   • inhibidores selectivos de FGFR o inhibidores de puntos de control inmunitarios.
   • cualquier agente dirigido contra VEGFR, incluidos bevacizumab, ramucirumab, pazopanib y otros inhibidores antiangiogénicos.
   • Agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
6. Tiene antecedentes y/o tiene evidencia actual de calcificación extensa del tejido que incluye, entre otros, los tejidos blandos, los riñones, el intestino, el miocardio, el sistema vascular y los pulmones. Las excepciones incluyen ganglios linfáticos calcificados, calcificaciones parenquimatosas pulmonares menores y calcificaciones coronarias asintomáticas, que están permitidas.
7. Tiene antecedentes o evidencia actual de trastorno/queratopatía de la córnea o la retina, que incluye, entre otros, queratopatía bullosa/en banda, inflamación o ulceración, queratoconjuntivitis o retinopatía diabética, confirmada por un médico oftalmólogo. Los sujetos con afecciones oftálmicas asintomáticas evaluadas por el investigador como que presentan un riesgo mínimo para la participación en el estudio pueden inscribirse en el estudio.
8. Están recibiendo actualmente o planean recibir durante su participación en este estudio, tratamiento con agentes que son inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 y medicamentos que aumentan la concentración sérica de fósforo y/o calcio. No se permite que los sujetos reciban fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, incluidos carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona.
9. Haber consumido toronja, jugo de toronja, híbridos de toronja, granadas, carambolas, pomelos, naranjas de Sevilla o productos que contengan jugo de estas frutas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Tuvo una hemorragia gastrointestinal que requirió una transfusión o una intervención invasiva dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
11. Tiene antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo, incluida la trombosis venosa portal en los 3 meses anteriores a la inscripción. La trombosis del puerto venoso o del catéter, la embolia pulmonar asintomática incidental diagnosticada en estudios de imagen o la trombosis venosa superficial no se consideran significativas y están permitidas. Tiene uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa (incluidos los anticoagulantes orales directos); agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en contraposición a los profilácticos); uso de aspirina (> 325 mg/día); o uso de clopidogrel (> 75 mg/día). Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR <1,5 LSN y un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes. Sin embargo, no se recomienda el uso de terapias anticoagulantes orales directas como dabigatrán (Pradaxa) y rivaroxabán (Xarelto) debido al riesgo de sangrado.
12. Tenía antecedentes de eventos tromboembólicos arteriales, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable en los 6 meses anteriores a la inscripción.
13. Tiene antecedentes de hipertensión no controlada o mal controlada (>150 mmHg sistólica o >100 mmHg diastólica), crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
14. Tuvo una herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatrizaba en los 28 días anteriores a la inscripción.

15. Tuvo un procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para el diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipa la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio

    • Nota: La colocación de un dispositivo de acceso vascular debe realizarse al menos 2 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

16. Está recibiendo terapia antiplaquetaria crónica, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno), dipiridamol, clopidogrel o agentes similares. Se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día).
17. Ha tenido una enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
18. Tiene antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central o evidencia de esta enfermedad en el examen físico o neurológico.
19. Tiene antecedentes de hemoptisis de moderada a grave (definida como ≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la selección
20. Tiene antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica)
21. Tiene antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal (GI), absceso intraabdominal o sangrado GI activo dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
22. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
23. Tenía antecedentes de neoplasia maligna distinta del colangiocarcinoma en los 2 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como el carcinoma in situ de la cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
24. Tiene antecedentes de enfermedad leptomeníngea.

25. Tiene dolor no controlado relacionado con el tumor.

    • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deberían haberse recuperado de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación.
    • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional, si corresponde, antes de la inscripción.

26. Tiene derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiere procedimientos de drenaje recurrentes (con una frecuencia de al menos una vez al mes)

    • Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
27. Tiene hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > ULN)

29. Tiene evidencia actual de alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato, por ejemplo, trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral y otros trastornos. 30 Tiene fósforo elevado o calcio sérico anormal, o fósforo, o producto calcio-fósforo ≥ 55 mg2/dL2:

a. Fósforo inorgánico > 1,02 × LSN b. Calcio sérico total corregido > 1,02 × ULN o < 1,02 × LLN 31. Tiene enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad o inmunodeficiencia, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, inflamación enfermedad intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.

• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes: i. La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal ii. La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia iii. Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta-A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores 32. Tiene antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática; o tiene evidencia de neumonitis activa en la detección mediante tomografía computarizada (TC) del tórax

  a. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis). 33. Tuvo una enfermedad cardiovascular significativa (como una enfermedad cardíaca clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular); arritmia inestable; o angina inestable dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio 34. Tuvo una infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de la infección, incluido COVID-19, bacteriemia, tuberculosis activa o neumonía severa. 35. Recibió tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio. 36. Tuvo un alotrasplante previo de células madre o de órganos sólidos 37. Tiene cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados, o que puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento 38. Recibió tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o prevé la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento. Se permite la recepción de la vacuna contra el SARS-CoV. 39. Tiene antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión 40. Tiene alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de las formulaciones de infigratinib, bevacizumab o atezolizumab 41. Está embarazada o amamantando, o tiene intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.