肝転移を伴う転移性ぶどう膜黒色腫患者におけるシトラバチニブとチスレリズマブ。 (SITISVEAL)

包含基準:

1. -患者は組織学的に確認された転移性ブドウ膜黒色腫で、治癒的治療の対象とならない測定可能な疾患を持っている必要があります。
2. -参加者は、測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（非結節性病変の場合は最長直径、結節性病変の場合は短軸が記録されます）、従来の技術で20 mm以上、または≥臨床検査によるスパイラル CT スキャン、MRI、またはキャリパーによる 10 mm。 -患者は少なくとも1つの生検可能な肝転移を持っている必要があります。
3. ヒト白血球抗原 (HLA)-A02:01 陽性の患者は、転移性疾患に対してテベンタフスプによる 1 つの前治療を受けている可能性があります。
4. 患者は、研究登録時に18歳以上でなければなりません。
5. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1。
6. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。 書面によるインフォームドコンセント、および通常の慣行に従って実施されないスクリーニング評価を含む、プロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から取得した現地で必要な承認。 患者は、治療開始から0日目および+42日目に肝転移生検の提供に同意する必要があります。

7. 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能：

   a) ヘモグロビン ≥9.0 g/dL b) 絶対好中球数 (ANC) >1.5 x 109/L (> 1500/mm3) c) 血小板数 ≥ 100 x 109/L (>75,000/mm3) d) 血清ビリルビン ≤1.5 x 機関の正常上限 (ULN)。 これは、確認されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合に主に抱合されていない持続性または再発性の高ビリルビン血症）の患者には適用されません。 (ALT) は < 5 x ULN でなければなりません。

   f）Cockcroft-Gaultまたは別の検証済みの方法で計算されたクレアチニンクリアランス≧40 ml / min g）尿タンパク質：クレアチニン比（UPC）≤1または≤2 + 1週間以上間隔をあけて採取された2つの連続したディップスティックでのタンパク尿 h）ディップスティックで 2+ タンパク尿も、2 つの連続したサンプルで UPC < 0.5 でなければなりません。

8. -出産の可能性のある女性は、研究期間中、およびティスレリズマブおよび/またはシトラバチニブの最後の投与から6か月間、避妊の非常に効果的な方法を喜んで使用する必要があり、尿または血清妊娠検査が陰性でなければなりません≤ 7日チスレリズマブとシトラバチニブの初回投与前。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

   a) 化学療法および/またはホルモン治療を受けていない状態で 1 年以上の無月経 b) 閉経後の範囲の黄体形成ホルモン (LH) および/または卵胞刺激ホルモンおよび/またはエストラジオールのレベル c) 最後の月経を伴う放射線誘発卵巣摘出術 > 1 年前 d) 最後の月経から 1 年以上の間隔をあけて化学療法によって誘発された閉経 e) 外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術） f) 1 年前の女性、最後の月経が 1 年以上前に化学療法によって誘発された閉経、または外科的不妊手術を受けた女性（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）。

9. 男性と女性の両方の患者/パートナーに対して: 避妊具の使用は、臨床試験に参加する人々の避妊方法に関する地域の規制と一致している必要があります。 -非無菌の男性は、研究期間中、およびティスレリズマブおよび/またはシトラバチニブの最後の投与後6か月以上、非常に効果的な避妊方法を喜んで使用する必要があります。 不妊の雄は次のように定義されます。

   1. 無精子症が不妊の決定的な証拠として精液サンプル検査で以前に示された人。
   2. 既知の「精子数が少ない」(「生殖能力低下」と一致する)男性は、この研究の目的では不妊とは見なされません。
10. -患者は、治療を受けることを含む研究期間中のプロトコル手順に進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
11. 少なくとも12週間の平均余命が必要です
12. 被験者は経口薬を飲み込んで保持することができ、シトラバチニブの吸収を妨げる臨床的に重大な胃腸疾患がない必要があります。
13. 適切に管理された血圧 (BP):

-降圧療法の安定したレジメンの有無にかかわらず、収縮期血圧≤140 mmHgおよび拡張期血圧≤90 mmHg。

除外基準:

1. -非黒色腫皮膚がん以外の付随する悪性腫瘍、または局所治療で制御された表在性膀胱がんの患者。
2. -標的療法および/またはVEGFR、MEK、BRAF、ERK阻害剤などの抗血管新生剤による以前の治療 テベンタフスプを除く。
3. -抗PD1 / PD-L1（チスレリズマブを含む）、抗CTLA-4、または他の治療のいずれかである免疫チェックポイント阻害剤による以前の治療。
4. -以前に治療されていない限り、脳または軟膜の関与の存在、少なくとも2週間ステロイドを使用せず、安定していると見なされます。 未治療の中枢神経系 (CNS) 転移および/または癌性髄膜炎の患者は、スクリーニング期間中に得られたベースライン脳画像 [RECIST] で特定されたか、または ICF に署名する前に特定されました。 脳転移が治療された患者は、X線写真の安定性を示す場合に参加できます（2つの脳画像として定義され、両方とも脳転移の治療後に取得されます. これらの画像スキャンは、両方とも少なくとも 4 週間間隔で取得し、頭蓋内進行の証拠を示さないようにする必要があります)。 さらに、脳転移またはその治療の結果として発症した神経学的症状は、ステロイドを使用せずに解消または安定している必要があります。および抗けいれん薬、治療開始前の少なくとも 14 日間。 脳転移は、ベースラインで RECIST 標的病変として記録されません。
5. 患者の体重測定
6. -過去4週間の間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した。
7. -別の臨床研究への同時登録。ただし、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中の場合を除きます。
8. -抗がん療法の最後の投与（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体）の受領 治験薬の初回投与の28日以内。 薬剤のスケジュールまたは薬物動態特性のために十分なウォッシュアウト時間が発生しなかった場合、治験依頼者が指定した調整研究者および主任研究者の合意に従って、より長いウォッシュアウト期間が必要になります。

9. -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAE Grade 2以上（ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く）

   1. グレード2以上の神経障害を有する患者は、調整調査官との協議の後、ケースバイケースで評価されます。
   2. チスレリズマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、調整治験責任医師との相談後にのみ含めることができます。

   3. 以前のチェックポイント阻害剤治療に対する既知の毒性：

      I) チェックポイント阻害剤に関連するグレード 3 以上の免疫関連有害事象 (AE)。

      II) チェックポイント阻害剤に関連するグレード 2 の免疫関連の AE で、AE が解消または良好であった場合を除く III) チェックポイント阻害剤の使用を控える、および/またはステロイドによる治療を行うことにより制御される。

      -チェックポイント阻害剤に関連するあらゆるグレードのCNSまたは眼のAE。 注: 以前に内分泌系 AE を有する患者は、適切な補充療法で安定して維持され、無症候性である場合、登録が許可されます。

10. -シトラバチニブおよび/またはチスレリズマブとは異なる癌治療のための同時化学療法、治験薬（IMP）、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。
11. -骨髄の30％を超える放射線療法による治療、または治験薬の初回投与から4週間以内の広範囲の放射線照射。
12. -含める前に最低4週間以内の大手術; -患者は、含める前に大手術の影響から回復している必要があります。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術と、研究のための生物学的材料を取得するために実行される小さな手術 (すなわち 肝生検）は許容されます。
13. -同種臓器移植の歴史。

14. -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

    1. 白斑または脱毛症の患者
    2. ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
    3. 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    4. -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる場合がありますが、調整調査官との相談後にのみ含まれます
    5. 食事のみで管理されているセリアック病患者
15. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能/悪性高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患研究要件の遵守を制限する、シトラバチニブの吸収を損なう、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを与える能力を損なう可能性があります。

16. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

    1. -治癒目的で治療され、IMPの初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍
    2. -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない

    3. -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない

       17 -活動性原発性免疫不全の病歴。

18-結核（TB）（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV 1/2 抗体陽性)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

19-チスレリズマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

a) 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射 (例えば、関節内注射) b) プレドニゾンまたはその同等物 10 mg/日を超えない生理的用量の全身性コルチコステロイド c) 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例えば、 CTスキャン前投薬）

20- IMPの初回投与前30日以内に弱毒生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IMP を受けている間、および IMP の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。

21-妊娠中の女性患者（妊娠検査で陽性であることが確認された）または授乳中の女性患者、またはスクリーニングから有効な避妊を採用する意思がない生殖能力のある男性または女性患者 チスレリズマブおよび/またはシトラバチニブ療法の最終投与後6か月。

22-シトラバチニブまたは同様のVEGFR阻害剤に起因する重度のアレルギー反応の病歴、またはシトラバチニブ投与組成物のいずれかの成分に対する既知の過敏症

23-ティスレリズマブまたはシトラバチニブまたは賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。

24-消化管穿孔の病歴。 腹部瘻の既往歴のある被験者は、次の場合に適格となります。

a) フィステルは外科的に修復されている、b) 含める前の少なくとも 6 か月間フィステルの証拠はなく、c) 治験責任医師の意見では、被験者はフィステル再発のリスクが低いと見なされている。

25- 含める前3か月以内の腹腔内膿瘍の病歴

26- 組み入れ前3ヶ月以内に腸閉塞の臨床的に重要な徴候および/または症状

27- 臨床的に重要な異常所見を伴う安静時心電図。 すなわち Fridericia の式を使用して心拍数に対して補正された平均 QT 間隔 (QTcF) 3 つの ECG から計算された ≥470 ms (5 分間隔で 15 分以内)。

28-次のいずれか1つ以上の被験者：

a) 組み入れ前6ヶ月以内の心筋梗塞の病歴;含める前の6〜12か月以内に心筋梗塞の病歴がある患者は、評価後に許可される可能性があります b) 含める前の6か月以内の不安定狭心症 c) 既知の重大な心疾患（ニューヨーク心臓協会[NYHA]分類IIIまたはIV） .

d) QT延長を引き起こすことが知られている併用薬で、登録前に中止または別の薬に変更することはできません

29- 左心室駆出率 < 機関のガイドラインによる正常の下限 (LLN)、または

a) アントラサイクリン系薬剤 (すなわち、PLD) による以前のまたは計画された治療 b) トラスツズマブによる以前の治療 c) 電離放射線療法の治療用量への心臓の曝露を含む、以前の中央胸部放射線療法 (RT) d) 6 から 12 以内の心筋梗塞の病歴e）その他の重大な心機能障害の既往歴。

30- 含める前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴。

31-初回投与日から4週間以内の重大な出血の履歴。

32-患者：

1. コントロールされていない糖尿病、またはカリウム、ナトリウム、または修正されたカルシウムのグレード1以上の臨床検査異常を有する標準的な医学的管理、またはグレード3以上の低アルブミン血症が14日前まで
2. -制御不能な胸水、心嚢液、または頻繁なドレナージを必要とする腹水（介入後14日以内の再発）

3. -間質性肺疾患、非感染性肺炎、または肺線維症を含む制御されていない肺疾患の病歴、または急性肺疾患。 -肺機能が著しく損なわれた患者、またはベースラインで酸素補給が必要な患者は、スクリーニング時に肺機能の評価を受ける必要があります

   33-被験者を治療関連合併症のリスクが高い疾患または状態の合理的な疑いを与える他の疾患、身体検査または検査所見の証拠。

   34-治療群の割り当てに関係なく、以前のチスレリズマブおよび/またはシトラバチニブの臨床研究への以前の登録または治療。

   35-インフォームドコンセントフォームの理解を妨げる深刻な病状または精神疾患。