Sitravatinib y tislelizumab en pacientes con melanoma uveal metastásico con metástasis hepáticas. (SITISVEAL)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener melanoma uveal metastásico confirmado histológicamente con enfermedad medible que no sea elegible para terapia curativa.
2. Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Los pacientes deben tener al menos 1 metástasis hepática biopsiable.
3. Los pacientes con antígeno leucocitario humano (HLA)-A02:01 positivo pueden haber recibido un tratamiento previo con Tebentafusp para la enfermedad metastásica.
4. Los pacientes deben tener 18 años de edad o más al momento de ingresar al estudio.
5. Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
6. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección no realizadas de acuerdo con la práctica normal. Los pacientes deben dar su consentimiento para la donación de biopsias de metástasis hepáticas el día 0 y el día +42 desde el inicio del tratamiento.

7. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   a) Hemoglobina ≥9,0 g/dL b) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5 x 109/L (> 1500 por mm3) c) Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>75 000 por mm3) d) Bilirrubina sérica ≤1,5 x limite superior institucional de la normalidad (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se permitirá solo en consulta con el investigador coordinador e) Tanto la aspartato aminotransferasa (AST) como la alanina aminotransferasa (ALT) debe ser < 5 x ULN.

   f) Aclaramiento de creatinina ⩾40 ml/min calculado por Cockcroft-Gault u otro método validado g) Proporción urinaria de proteína:creatinina (UPC) ≤1 o ≤2+ proteinuria en 2 tiras reactivas consecutivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia h) Sujetos con 2+ proteinuria en tira reactiva también debe tener UPC < 0.5 en 2 muestras consecutivas.

8. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de Tislelizumab y/o Sitravatinib, y tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa ≤ 7 días. antes de la primera administración de Tislelizumab y Sitravatinib. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   a) Amenorreica durante ≥1 año en ausencia de quimioterapia y/o tratamientos hormonales b) Hormona luteinizante (LH) y/o hormona estimulante del folículo y/o niveles de estradiol en el rango posmenopáusico c) Ovariectomía inducida por radiación con la última menstruación > Hace 1 año d) Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación e) Esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral) f) Mujeres hace 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación hace >1 año o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

9. Tanto para pacientes/parejas masculinos como femeninos: El uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para aquellos que participan en estudios clínicos. Los varones no estériles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante ≥ 6 meses después de la última dosis de Tislelizumab y/o Sitravatinib. Un varón estéril se define como:

   1. Alguien para quien la azoospermia se ha demostrado previamente en un examen de muestra de semen como evidencia definitiva de infertilidad.
   2. Los machos con un "recuento bajo de espermatozoides" conocido (en consonancia con la "subfertilidad") no deben considerarse estériles para los fines de este estudio.
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos del protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
11. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
12. Los sujetos deben poder tragar y retener los medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales clínicamente significativas que impidan la absorción de Sitravatinib.
13. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada:

PA sistólica ≤140 mmHg y PA diastólica ≤90 mmHg en presencia o ausencia de un régimen estable de terapia antihipertensiva.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con neoplasia maligna concomitante que no sea cáncer de piel no melanoma o cáncer de vejiga superficial controlado con tratamiento local.
2. Tratamiento previo con terapias dirigidas y/o agentes antiangiogénicos como VEGFR, MEK, BRAF, inhibidores de ERK, a excepción de Tebentafusp.
3. Tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario, ya sea anti-PD1/PD-L1 (incluido Tislelizumab), anti-CTLA-4 u otros tratamientos.
4. Presencia de afectación cerebral o leptomeníngea a menos que haya sido tratada previamente, sin esteroides durante al menos 2 semanas y se considere estable. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas y/o meningitis carcinomatosa identificadas en las imágenes cerebrales iniciales [RECIST]) obtenidas durante el período de selección o identificadas antes de firmar el ICF. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales). Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de ≤10 mg/día de prednisona o su equivalente. y anticonvulsivantes, durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones objetivo RECIST al inicio del estudio.
5. Pesaje de pacientes
6. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
7. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
8. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido suficiente tiempo de lavado debido al cronograma o las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por el investigador coordinador designado por el patrocinador y el investigador principal.

9. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   1. Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el Investigador Coordinador.
   2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerben con el tratamiento con tislelizumab pueden incluirse solo después de consultar con el investigador coordinador.

   3. Toxicidad conocida en el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control:

      I) Evento adverso (AE) relacionado con el sistema inmunitario de grado ≥ 3 relacionado con los inhibidores de puntos de control.

      II) EA de grado 2 relacionado con el sistema inmunitario asociado con el inhibidor del punto de control a menos que el EA se resolviera o estuviera bien III) controlado mediante la suspensión del inhibidor del punto de control y/o el tratamiento con esteroides, con la excepción de colitis, miocarditis y neumonitis previas, que son excluyentes.

      EA del SNC u ocular de cualquier grado relacionado con inhibidores de puntos de control. Nota: Los pacientes con un EA endocrino previo pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.

10. Cualquier quimioterapia concurrente, medicamento en investigación (IMP), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer diferente a Sitravatinib y/o Tislelizumab. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
11. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Cirugía mayor dentro de un mínimo de 4 semanas antes de la inclusión; los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor antes de la inclusión. Nota: Cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa y cirugías menores realizadas para obtener material biológico para el estudio (i.e. biopsia hepática) son aceptables.
13. Historia del trasplante alogénico de órganos.

14. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitíligo o alopecia
    2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el Investigador Coordinador
    5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
15. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada/maligna, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento del requisito del estudio, comprometería la absorción de Sitravatinib, aumentaría sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometería la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

16. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IMP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad

    3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad

       17 -Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.

18- Infección activa que incluye tuberculosis (TB) (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C, o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

19- Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de Tislelizumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

a) Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular) b) Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente c) Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación de tomografía computarizada)

20- Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IMP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben IMP y hasta 30 días después de la última dosis de IMP.

21- Pacientes mujeres que están embarazadas (confirmado con prueba de embarazo positiva) o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 6 meses después de la última dosis de terapia con Tislelizumab y/o Sitravatinib.

22- Historia de reacción alérgica grave atribuida a Sitravatinib o a un inhibidor de VEGFR similar o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la composición de la dosis de Sitravatinib

23- Alergia o hipersensibilidad conocida a Tislelizumab o Sitravatinib oa alguno de los excipientes.

24- Historia de perforación gastrointestinal. Los sujetos con antecedentes de fístula abdominal serán elegibles si:

a) la fístula se ha reparado quirúrgicamente, b) no hay evidencia de fístula durante al menos 6 meses antes de la inclusión, y c) se considera que el sujeto tiene bajo riesgo de fístula recurrente en opinión del investigador.

25- Historia de absceso intraabdominal dentro de los 3 meses anteriores a la inclusión

26- Signos y/o síntomas clínicamente significativos de obstrucción intestinal en los 3 meses anteriores a la inclusión

27- ECG de reposo con hallazgos anormales clínicamente significativos. es decir. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia).

28- Sujetos con uno o más de los siguientes:

a) Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inclusión; los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 a 12 meses anteriores a la inclusión pueden ser admitidos después de la evaluación b) Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión c) Enfermedad cardíaca significativa conocida (clasificación III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) .

d) Medicamentos concomitantes que se sabe que causan QT prolongado que no se pueden suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de la inscripción

29- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <límite inferior normal (LLN) según las pautas institucionales, o

a) Tratamiento previo o planificado con antraciclinas (es decir, PLD) b) Tratamiento previo con trastuzumab c) Radioterapia (RT) torácica central previa, incluida la exposición del corazón a dosis terapéuticas de RT ionizante d) Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 a 12 meses antes de la inclusión e) Antecedentes de otra función cardíaca significativa.

30- Antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la inclusión.

31- Historia de hemorragia significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de la primera dosis.

32- Pacientes con:

1. Con diabetes no controlada o anomalías en las pruebas de laboratorio de grado 1 en potasio, sodio o calcio corregido a pesar del tratamiento médico estándar o hipoalbuminemia de grado ≥ 3 ≤ 14 días antes
2. Derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o ascitis que requiere drenaje frecuente (recurrencia ≤ 14 días después de la intervención)

3. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades pulmonares no controladas, incluida la fibrosis pulmonar, o enfermedades pulmonares agudas. Los pacientes con función pulmonar significativamente deteriorada o que requieren oxígeno suplementario al inicio del estudio deben someterse a una evaluación de la función pulmonar en la selección.

   33- Evidencia de cualquier otra enfermedad, examen físico o resultado de laboratorio que dé una sospecha razonable de una enfermedad o condición que ponga al sujeto en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

   34- Inscripción o tratamiento previo en un estudio clínico previo de Tislelizumab y/o Sitravatinib, independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.

   35- Cualquier condición médica grave o enfermedad psiquiátrica que interfiera en la comprensión del formulario de consentimiento informado.