Sitravatinibe e Tislelizumabe em Pacientes com Melanoma Uveal Metastático com Metástases Hepáticas. (SITISVEAL)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter melanoma uveal metastático confirmado histologicamente com doença mensurável não elegível para terapia curativa.
2. Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Os pacientes devem ter pelo menos 1 metástase hepática passível de biópsia.
3. Os pacientes que são positivos para antígeno de leucócitos humanos (HLA)-A02:01 podem ter recebido uma terapia anterior com Tebentafusp para doença metastática.
4. Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais no momento da entrada no estudo.
5. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem não realizadas de acordo com a prática normal. Os pacientes devem consentir com a doação de biópsias de metástase hepática no dia 0 e no dia +42 desde o início do tratamento.

7. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   a) Hemoglobina ≥9,0 g/dL b) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1,5 x 109/L (> 1500 por mm3) c) Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>75.000 por mm3) d) Bilirrubina sérica ≤1,5 x limite superior do normal institucional (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com o Investigador Coordenador e) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) deve ser < 5 x LSN.

   f) Depuração de creatinina ⩾40 ml/min calculado por Cockcroft-Gault ou outro método validado g) Proteína na urina: razão de creatinina (UPC) ≤1 ou ≤2+ proteinúria em 2 tiras reagentes consecutivas tomadas com intervalo não inferior a 1 semana h) Indivíduos com 2+ proteinúria na vareta também deve ter UPC < 0,5 em 2 amostras consecutivas.

8. As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo e por 6 meses após a última dose de Tislelizumabe e/ou Sitravatinibe, e ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo ≤ 7 dias antes da primeira administração de Tislelizumabe e Sitravatinibe. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   a) Amenorréica por ≥1 ano na ausência de quimioterapia e/ou tratamentos hormonais b) Hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio folículo estimulante e/ou níveis de estradiol na faixa pós-menopausa c) Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás d) Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação e) Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia) f) Mulheres há 1 ano, tiveram menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás, ou foram submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

9. Tanto para pacientes/parceiros do sexo masculino quanto feminino: O uso de contraceptivos deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos. Homens não estéreis devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo e por ≥ 6 meses após a última dose de Tislelizumabe e/ou Sitravatinibe. Um homem estéril é definido como:

   1. Aquele para quem a azoospermia foi previamente demonstrada em um exame de amostra de sêmen como evidência definitiva de infertilidade.
   2. Os machos com "baixas contagens de esperma" conhecidas (consistentes com "subfertilidade") não devem ser considerados estéreis para os fins deste estudo.
10. O paciente deseja e é capaz de cumprir os procedimentos do protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
11. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
12. Os indivíduos devem ser capazes de engolir e reter medicamentos orais e não apresentar doenças gastrointestinais clinicamente significativas que impeçam a absorção de Sitravatinib.
13. Pressão arterial (PA) adequadamente controlada:

PA sistólica ≤140 mmHg e PA diastólica ≤90 mmHg na presença ou ausência de regime estável de terapia anti-hipertensiva.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com malignidade concomitante que não seja câncer de pele não melanoma ou câncer de bexiga superficial controlado com tratamento local.
2. Tratamento prévio com terapias direcionadas e/ou agentes antiangiogênicos como inibidores de VEGFR, MEK, BRAF, ERK, com exceção de Tebentafusp.
3. Tratamento anterior com inibidores do ponto de controle imunológico, seja anti-PD1/PD-L1 (incluindo Tislelizumabe), anti-CTLA-4 ou outros tratamentos.
4. Presença de envolvimento cerebral ou leptomeníngeo, a menos que previamente tratado, sem esteróides por pelo menos 2 semanas e considerado estável. Pacientes com metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa identificadas na imagem cerebral basal [RECIST]) obtidas durante o período de triagem ou identificadas antes da assinatura do TCLE. Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos quatro semanas de intervalo e não mostrar nenhuma evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides ≤10mg/dia de prednisona ou seu equivalente e anticonvulsivantes, por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões-alvo RECIST no início do estudo.
5. Pacientes pesando
6. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.
7. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
8. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se o tempo de wash-out suficiente não tiver ocorrido devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas de um agente, será necessário um período de wash-out mais longo, conforme acordado pelo Investigador Coordenador designado pelo Patrocinador e pelo Investigador Principal.

9. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   1. Os pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Investigador Coordenador.
   2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com Tislelizumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Investigador Coordenador.

   3. Toxicidade conhecida no tratamento anterior com inibidor de checkpoint:

      I) Evento adverso (EA) relacionado ao sistema imunológico de grau ≥ 3 relacionado a inibidores do checkpoint.

      II) EA imunorrelacionado de grau 2 associado ao inibidor do checkpoint, a menos que o EA tenha sido resolvido ou bem III) controlado pela suspensão do inibidor do checkpoint e/ou tratamento com esteróides, com exceção de colite, miocardite e pneumonite anteriores, que são excludentes.

      CNS ou EA ocular de qualquer grau relacionado a inibidores de checkpoint. Observação: Pacientes com um EA endócrino anterior podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.

10. Qualquer quimioterapia concomitante, medicamento experimental (PIM), biológico ou terapia hormonal para tratamento de câncer diferente de Sitravatinibe e/ou Tislelizumabe. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
11. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
12. Grande cirurgia no mínimo 4 semanas antes da inclusão; os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte antes da inclusão. Nota: Cirurgia local de lesões isoladas com intuito paliativo e pequenas cirurgias realizadas para obtenção de material biológico para estudo (i.e. biópsia hepática) são aceitáveis.
13. História do transplante alogênico de órgãos.

14. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
    2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o Investigador Coordenador
    5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
15. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada/maligna, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, comprometeria a absorção do Sitravatinibe, aumentaria substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeria a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.

16. História de outra malignidade primária, exceto por:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IMP e de baixo risco potencial de recorrência
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença

    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença

       17 -História de imunodeficiência primária ativa.

18- Infecção ativa, incluindo tuberculose (TB) (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C, ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

19- Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de Tislelizumabe. As seguintes são exceções a este critério:

a) Esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular) b) Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente c) Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, Pré-medicação para tomografia computadorizada)

20- Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IMP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacinas vivas enquanto estiverem recebendo IMP e até 30 dias após a última dose de IMP.

21- Pacientes do sexo feminino que estão grávidas (confirmadas com teste de gravidez positivo) ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 6 meses após a última dose de tratamento com Tislelizumabe e/ou Sitravatinibe.

22- História de reação alérgica grave atribuída ao Sitravatinib ou a um inibidor VEGFR similar ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da composição da dose de Sitravatinib

23- Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao Tislelizumab ou Sitravatinib ou a qualquer um dos excipientes.

24- História de perfuração gastrointestinal. Indivíduos com histórico de fístula abdominal serão elegíveis se:

a) a fístula foi reparada cirurgicamente, b) não há evidência de fístula por pelo menos 6 meses antes da inclusão, e c) o sujeito é considerado de baixo risco de fístula recorrente na opinião do investigador.

25- História de abscesso intra-abdominal nos 3 meses anteriores à inclusão

26- Sinais e/ou sintomas clinicamente significativos de obstrução intestinal nos 3 meses anteriores à inclusão

27- ECG de repouso com achados anormais clinicamente significativos. ou seja Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo).

28- Sujeitos com qualquer um ou mais dos seguintes:

a) História de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inclusão; pacientes com histórico de infarto do miocárdio dentro de 6 a 12 meses antes da inclusão podem ser permitidos após avaliação b) Angina instável dentro de 6 meses antes da inclusão c) Doença cardíaca significativa conhecida (classificação III ou IV da New York Heart Association [NYHA]) .

d) Medicação concomitante conhecida por causar QT prolongado que não pode ser descontinuado ou alterado para um medicamento diferente antes da inscrição

29- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < limite inferior do normal (LLN) de acordo com as diretrizes institucionais, ou

a) Tratamento prévio ou planejado com antraciclinas (ou seja, PLD) b) Tratamento anterior com trastuzumabe c) Radioterapia (RT) torácica central anterior, incluindo exposição do coração a doses terapêuticas de RT ionizante d) História de infarto do miocárdio dentro de 6 a 12 meses antes da inclusão e) História prévia de outro comprometimento significativo da função cardíaca.

30- História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à inclusão.

31- História de hemorragia significativa dentro de 4 semanas da data da primeira dose.

32- Pacientes com:

1. Com diabetes não controlada ou anormalidades nos testes laboratoriais de grau 1 em potássio, sódio ou cálcio corrigido, apesar do tratamento médico padrão ou hipoalbuminemia ≥ grau 3 ≤ 14 dias antes
2. Derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou ascite que requer drenagem frequente (recorrência ≤ 14 dias após a intervenção)

3. História de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças pulmonares descontroladas, incluindo fibrose pulmonar ou doenças pulmonares agudas. Pacientes com função pulmonar significativamente prejudicada ou que necessitam de oxigênio suplementar no início do estudo devem ser submetidos a uma avaliação da função pulmonar na triagem

   33- Evidência de qualquer outra doença, exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que coloque o sujeito em alto risco de complicação relacionada ao tratamento.

   34- Inscrição ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de Tislelizumabe e/ou Sitravatinibe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

   35- Qualquer condição médica grave ou doença psiquiátrica que interfira na compreensão do termo de consentimento livre e esclarecido.