Sitravatinib und Tislelizumab bei Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom mit Lebermetastasen. (SITISVEAL)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes metastasiertes Aderhautmelanom mit messbarer Erkrankung haben, das für eine kurative Therapie nicht geeignet ist.
2. Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Die Patienten müssen mindestens 1 biopsierbare Lebermetastasen haben.
3. Patienten, die positiv auf das Human-Leukozyten-Antigen (HLA)-A02:01 sind, können eine vorherige Therapie mit Tebentafusp gegen Metastasen erhalten haben.
4. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts mindestens 18 Jahre alt sein.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, die nicht gemäß der üblichen Praxis durchgeführt werden. Die Patienten müssen der Spende von Lebermetastasenbiopsien an Tag 0 und Tag +42 seit Behandlungsbeginn zustimmen.

7. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   a) Hämoglobin ≥9,0 g/dl b) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3) c) Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>75.000 pro mm3) d) Serumbilirubin ≤1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ohne Hämolyse oder Leberpathologie ist), die nur in Absprache mit dem koordinierenden Prüfarzt zugelassen werden. e) Sowohl Aspartat-Aminotransferase (AST) als auch Alanin-Aminotransferase (ALT) muss < 5 x ULN sein.

   f) Kreatinin-Clearance ⩾40 ml/min, berechnet nach Cockcroft-Gault oder einer anderen validierten Methode g) Protein:Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC) ≤1 oder ≤2+ Proteinurie bei 2 aufeinanderfolgenden Teststäbchen, die im Abstand von mindestens 1 Woche genommen wurden h) Probanden mit 2+ Proteinurie auf Teststreifen muss auch UPC < 0,5 bei 2 aufeinanderfolgenden Proben aufweisen.

8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Tislelizumab und/oder Sitravatinib eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, und einen negativen Schwangerschaftstest im Urin oder Serum von ≤ 7 Tagen haben vor der ersten Gabe von Tislelizumab und Sitravatinib. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   a) Amenorrhoisch für ≥ 1 Jahr ohne Chemotherapie und/oder Hormonbehandlungen b) Luteinisierendes Hormon (LH) und/oder follikelstimulierendes Hormon und/oder Estradiolspiegel im postmenopausalen Bereich c) Bestrahlungsinduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation > Vor 1 Jahr d) Chemotherapie-induzierte Menopause mit >1 Jahr Intervall seit der letzten Menstruation e) Chirurgische Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie) f) Frauen vor 1 Jahr, die eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr hatten oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

9. Sowohl für männliche als auch für weibliche Patienten/Partner: Die Anwendung von Verhütungsmitteln sollte mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen. Nicht sterile Männer müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und für ≥ 6 Monate nach der letzten Dosis von Tislelizumab und/oder Sitravatinib eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Ein steriler Mann ist definiert als:

   1. Einer, bei dem Azoospermie zuvor in einer Samenprobenuntersuchung als definitiver Beweis für Unfruchtbarkeit nachgewiesen wurde.
   2. Männer mit bekannter „niedriger Spermienzahl“ (im Einklang mit „subfertility“) sind für die Zwecke dieser Studie nicht als steril zu betrachten.
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, die Protokollverfahren für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
11. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
12. Die Probanden müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten und keine klinisch signifikanten Magen-Darm-Erkrankungen zu haben, die eine Resorption von Sitravatinib ausschließen würden.
13. Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP):

Systolischer Blutdruck ≤ 140 mmHg und diastolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg in Gegenwart oder Abwesenheit einer stabilen antihypertensiven Therapie.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit gleichzeitiger maligner Erkrankung außer hellem Hautkrebs oder oberflächlichem Blasenkrebs, der durch lokale Behandlung kontrolliert wird.
2. Vorherige Behandlung mit zielgerichteten Therapien und/oder antiangiogenen Mitteln wie VEGFR, MEK, BRAF, ERK-Inhibitoren, mit Ausnahme von Tebentafusp.
3. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, entweder Anti-PD1/PD-L1 (einschließlich Tislelizumab), Anti-CTLA-4 oder andere Behandlungen.
4. Vorhandensein einer Gehirn- oder leptomeningealen Beteiligung, sofern nicht zuvor behandelt, mindestens 2 Wochen ohne Steroide und als stabil angesehen. Patienten mit unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis, die entweder anhand der Baseline-Bildgebung des Gehirns [RECIST]) identifiziert wurden, die während des Screening-Zeitraums erstellt wurde, oder die vor der Unterzeichnung des ICF identifiziert wurden. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen aufgenommen werden). Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens vier Wochen erstellt werden und keine Hinweise auf eine intrakranielle Progression zeigen). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil bei einer Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag von Prednison oder einem Äquivalent und Antikonvulsiva mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen erfasst.
5. Patienten wiegen
6. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
7. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
8. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der pharmakokinetischen Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Wash-out-Zeit stattgefunden hat, ist eine längere Wash-out-Zeit erforderlich, die vom vom Sponsor benannten koordinierenden Prüfarzt und Hauptprüfarzt vereinbart wurde.

9. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   1. Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt von Fall zu Fall beurteilt.
   2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Tislelizumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt eingeschlossen werden.

   3. Bekannte Toxizität bei vorheriger Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren:

      I) Immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis (AE) Grad ≥ 3 im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitoren.

      II) Immunvermitteltes UE Grad 2 im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitoren, es sei denn, das UE verschwand oder war gut III) unter Kontrolle durch Absetzen des Checkpoint-Inhibitors und/oder Behandlung mit Steroiden, mit Ausnahme von früherer Kolitis, Myokarditis und Pneumonitis, die ausgeschlossen sind.

      ZNS- oder okulare AE jeden Grades im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitoren. Hinweis: Patienten mit einem früheren endokrinen AE dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.

10. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IMP), Biologikum oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung, die sich von Sitravatinib und/oder Tislelizumab unterscheidet. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
11. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Größere Operation innerhalb von mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme; Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben. Hinweis: Lokale Operationen an isolierten Läsionen mit palliativer Absicht und kleinere Operationen, die durchgeführt werden, um biologisches Material für die Studie zu erhalten (d. h. Leberbiopsie) sind akzeptabel.
13. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

14. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt
    5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
15. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte/bösartige Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, die Absorption von Sitravatinib beeinträchtigen, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

16. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IMP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung

    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung

       17 - Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.

18- Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C, oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

19- Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Tislelizumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

a) Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) b) Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten dürfen c) Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

20- Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IMP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, während der Behandlung mit IMP und bis zu 30 Tage nach der letzten IMP-Dosis keine Lebendimpfstoffe erhalten.

21- Patientinnen, die schwanger sind (bestätigt durch einen positiven Schwangerschaftstest) oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Tislelizumab- und/oder Sitravatinib-Therapie.

22- Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Sitravatinib oder einen ähnlichen VEGFR-Inhibitor zurückzuführen sind, oder bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Sitravatinib-Dosiszusammensetzung

23- Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Tislelizumab oder Sitravatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

24- Magen-Darm-Perforation in der Vorgeschichte. Probanden mit einer Vorgeschichte von Bauchfisteln sind förderfähig, wenn:

a) die Fistel wurde chirurgisch repariert, b) es gibt keine Hinweise auf eine Fistel für mindestens 6 Monate vor der Aufnahme, und c) das Subjekt hat nach Ansicht des Ermittlers ein geringes Risiko für eine wiederkehrende Fistel.

25- Anamnese eines intraabdominalen Abszesses innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme

26- Klinisch signifikante Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme

27- Ruhe-EKG mit klinisch signifikanten abnormen Befunden. d.h. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).

28- Fächer mit einem oder mehreren der folgenden Punkte:

a) Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme; Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 6 bis 12 Monaten vor Aufnahme können nach Beurteilung zugelassen werden b) Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme c) Bekannte signifikante Herzerkrankung (New York Heart Association [NYHA] Klassifikation III oder IV) .

d) Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie QT-Verlängerung verursacht, die vor der Aufnahme nicht abgesetzt oder auf eine andere Medikation umgestellt werden kann

29- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < Untergrenze des Normalwerts (LLN) gemäß institutionellen Richtlinien, oder

a) Vorherige oder geplante Behandlung mit Anthrazyklinen (d. h. PLD) b) Vorherige Behandlung mit Trastuzumab c) Vorherige zentrale thorakale Strahlentherapie (RT), einschließlich Exposition des Herzens gegenüber therapeutischen Dosen von ionisierender RT d) Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 bis 12 Monate vor Einschluss e) Vorgeschichte einer anderen signifikanten Beeinträchtigung der Herzfunktion.

30- Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme.

31- Vorgeschichte signifikanter Blutungen innerhalb von 4 Wochen nach dem Datum der ersten Dosis.

32- Patienten mit:

1. Mit unkontrolliertem Diabetes oder Laborwertabweichungen > Grad 1 bei Kalium, Natrium oder korrigiertem Kalzium trotz medizinischer Standardbehandlung oder Hypalbuminämie ≥ Grad 3 ≤ 14 Tage zuvor
2. Unkontrollierbarer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine häufige Drainage erfordert (Rezidiv ≤ 14 Tage nach dem Eingriff)

3. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, nicht infektiöser Pneumonitis oder unkontrollierter Lungenerkrankungen, einschließlich Lungenfibrose, oder akuter Lungenerkrankungen. Patienten mit erheblich eingeschränkter Lungenfunktion oder Patienten, die zu Studienbeginn zusätzlichen Sauerstoff benötigen, müssen sich beim Screening einer Beurteilung der Lungenfunktion unterziehen

   33- Hinweise auf andere Krankheiten, körperliche Untersuchungen oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die den Probanden einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen.

   34- Vorherige Aufnahme oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Tislelizumab und/oder Sitravatinib, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms.

   35- Jede ernsthafte Erkrankung oder psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis der Einwilligungserklärung beeinträchtigen würde.