Sitravatinib a Tislelizumab u pacientů s metastatickým uveálním melanomem s metastázami v játrech. (SITISVEAL)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky potvrzený metastatický uveální melanom s měřitelným onemocněním, které není vhodné pro kurativní terapii.
2. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. Pacienti musí mít alespoň 1 biopsii zjistitelnou jaterní metastázu.
3. Pacienti, kteří jsou pozitivní na lidský leukocitový antigen (HLA)-A02:01, mohli podstoupit jednu předchozí léčbu metastatickým onemocněním přípravkem Tebentafusp.
4. Pacienti musí být v době vstupu do studie starší 18 let.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení neprováděných podle běžné praxe. Pacienti musí souhlasit s odběrem biopsií jaterních metastáz v den 0 a den +42 od zahájení léčby.

7. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   a) Hemoglobin ≥9,0 g/dl b) Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5 x 109/l (> 1500 na mm3) c) Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>75 000 na mm3) d) Sérový bilirubin,5 ≤ x institucionální horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci s koordinátorem e) Aspartátaminotrnsferáza (AST) i alaninaminotransferáza (ALT) musí být < 5 x ULN.

   f) Clearance kreatininu ⩾40 ml/min vypočtená Cockcroft-Gault nebo jinou ověřenou metodou g) Poměr protein/kreatinin v moči (UPC) ≤1 nebo ≤2+ proteinurie na 2 po sobě jdoucích proužcích odebraných s odstupem nejméně 1 týdne h) Subjekty s 2+ proteinurie na měrce musí mít také UPC < 0,5 na 2 po sobě jdoucích vzorcích.

8. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce tislelizumabu a/nebo sitravatinibu a mít negativní těhotenský test v moči nebo séru ≤ 7 dní před prvním podáním tislelizumabu a sitravatinibu. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   a) Amenorea ≥ 1 rok bez chemoterapie a/nebo hormonální léčby b) Luteinizační hormon (LH) a/nebo hladiny folikuly stimulujícího hormonu a/nebo estradiolu v postmenopauzálním rozmezí c) Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací > před 1 rokem d) menopauza vyvolaná chemoterapií s intervalem > 1 rok od poslední menses e) chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie) f) ženy před 1 rokem, měly chemoterapií navozenou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie).

9. Pro pacienty/partnery muže i ženy: Používání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. Nesterilní muži musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a ≥ 6 měsíců po poslední dávce tislelizumabu a/nebo sitravatinibu. Sterilní muž je definován jako:

   1. Jeden, u kterého byla dříve azoospermie prokázána při vyšetření vzorku spermatu jako definitivní důkaz neplodnosti.
   2. Muži se známým "nízkým počtem spermií" (v souladu s "subfertilitou") se pro účely této studie nepovažují za sterilní.
10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokolární postupy po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
11. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
12. Subjekty musí být schopny polykat a ponechat si perorální léky a být bez klinicky významných gastrointestinálních onemocnění, která by vylučovala absorpci sitravatinibu.
13. Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (BP):

Systolický TK ≤140 mmHg a diastolický TK ≤90 mmHg v přítomnosti nebo nepřítomnosti stabilního režimu antihypertenzní terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se souběžným maligním onemocněním jiným než nemelanomovým karcinomem kůže nebo povrchovým karcinomem močového měchýře kontrolovaným lokální léčbou.
2. Předchozí léčba cílenými terapiemi a/nebo antiangiogenními látkami, jako jsou inhibitory VEGFR, MEK, BRAF, ERK, s výjimkou přípravku Tebentafusp.
3. Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu, buď anti-PD1/PD-L1 (včetně Tislelizumabu), anti-CTLA-4, nebo jiná léčba.
4. Přítomnost postižení mozku nebo leptomeningea, pokud nebyla dříve léčena, bez steroidů alespoň 2 týdny a považována za stabilní. Pacienti s neléčenými metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou identifikovanými buď na základním zobrazení mozku [RECIST]) získaným během období screeningu nebo identifikovanými před podepsáním ICF. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, z nichž oba jsou získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací snímky by měly být získány s odstupem alespoň čtyř týdnů a neměly by vykazovat žádné známky intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo musí být stabilní při dávce steroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu a antikonvulziva po dobu alespoň 14 dnů před zahájením léčby. Mozkové metastázy nebudou na začátku zaznamenány jako cílové léze RECIST.
5. Pacienti vážící
6. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů.
7. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
8. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤28 dní před první dávkou studovaného léku. Pokud nenastane dostatečná doba vymývání kvůli schématu nebo farmakokinetickým vlastnostem látky, bude vyžadována delší doba vymývání, jak bylo dohodnuto sponzorem určeným koordinátorem a hlavním zkoušejícím.

9. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s koordinujícím zkoušejícím.
   2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se léčba Tislelizumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s koordinujícím zkoušejícím.

   3. Známá toxicita při předchozí léčbě inhibitory kontrolních bodů:

      I) Stupeň ≥ 3 imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (AE) související s inhibitory kontrolních bodů.

      II) Imunitně podmíněný AE 2. stupně spojený s inhibitorem kontrolního bodu, pokud se AE nevyřešil nebo nebyl dobře III) kontrolován vysazením inhibitoru kontrolního bodu a/nebo léčby steroidy, s výjimkou předchozí kolitidy, myokarditidy a pneumonitidy, které jsou vylučující.

      CNS nebo oční AE jakéhokoli stupně související s inhibitory kontrolních bodů. Poznámka: Pacienti s předchozí endokrinní AE se mohou zařadit, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.

10. Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený léčivý přípravek (IMP), biologická nebo hormonální léčba rakoviny odlišná od sitravatinibu a/nebo tislelizumabu. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
11. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
12. Velký chirurgický zákrok minimálně 4 týdny před zařazením; pacienti se musí před zařazením zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr a menší chirurgické zákroky provedené za účelem získání biologického materiálu pro studii (tj. jaterní biopsie) jsou přijatelné.
13. Historie alogenní transplantace orgánů.

14. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s koordinujícím řešitelem
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
15. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná/maligní hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace což by omezilo dodržování požadavků studie, ohrozilo absorpci sitravatinibu, podstatně zvýšilo riziko vzniku AE nebo ohrozilo schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

16. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IMP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění

    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění

       17 -Historie aktivní primární imunodeficience.

18- Aktivní infekce včetně tuberkulózy (TBC) (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C, nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

19- Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou Tislelizumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

a) Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce) b) Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu c) Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)

20- Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou IMP. Poznámka: Pacienti, jsou-li zařazeni, by neměli dostávat živé vakcíny během léčby IMP a až 30 dnů po poslední dávce IMP.

21- Těhotné pacientky (potvrzené pozitivním těhotenským testem) nebo kojící pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce tislelizumabu a/nebo sitravatinibu.

22- Závažná alergická reakce v anamnéze připisovaná sitravatinibu nebo podobnému inhibitoru VEGFR nebo známá hypersenzitivita na kteroukoli složku složení dávky sitravatinibu

23- Známá alergie nebo přecitlivělost na tislelizumab nebo sitravatinib nebo na kteroukoli pomocnou látku.

24- Perforace gastrointestinálního traktu v anamnéze. Subjekty s anamnézou břišní píštěle budou způsobilé, pokud:

a) píštěl byla chirurgicky opravena, b) po dobu nejméně 6 měsíců před zařazením neexistuje žádná známka píštěle a c) subjekt je podle názoru zkoušejícího považován za jedince s nízkým rizikem opakování píštěle.

25- Intraabdominální absces v anamnéze během 3 měsíců před zařazením

26- Klinicky významné známky a/nebo příznaky střevní obstrukce během 3 měsíců před zařazením

27- Klidové EKG s klinicky významnými abnormálními nálezy. tj. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut).

28- Předměty s jedním nebo více z následujících:

a)Infarkt myokardu v anamnéze během 6 měsíců před zařazením; pacienti s anamnézou infarktu myokardu během 6 až 12 měsíců před zařazením mohou být po vyhodnocení povoleni b) Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zařazením c) Známé významné srdeční onemocnění (klasifikace III nebo IV New York Heart Association [NYHA]) .

d) Souběžná léčba, o které je známo, že způsobuje prodloužení QT intervalu, kterou nelze před zařazením přerušit nebo změnit na jinou léčbu

29- Ejekční frakce levé komory < dolní hranice normálu (LLN) podle institucionálních směrnic, popř.

a) Předchozí nebo plánovaná léčba antracykliny (tj. PLD) b) Předchozí léčba trastuzumabem c) Předchozí centrální hrudní radiační terapie (RT), včetně expozice srdce terapeutickým dávkám ionizující RT d) Infarkt myokardu v anamnéze během 6 až 12 měsíce před zařazením e) Předchozí anamnéza jiné významné poruchy srdeční funkce.

30- Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zařazením.

31- Anamnéza významného krvácení do 4 týdnů od data první dávky.

32- Pacienti s:

1. Při nekontrolovaném diabetu nebo abnormálních laboratorních testech > 1. stupně v draslíku, sodíku nebo korigovaném vápníku navzdory standardní lékařské péči nebo hypoalbuminémii ≥ 3. stupně ≤ 14 dní před
2. Nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující častou drenáž (recidiva ≤ 14 dnů po zákroku)

3. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, neinfekční pneumonitida nebo nekontrolovaná plicní onemocnění včetně plicní fibrózy nebo akutní plicní onemocnění. Pacienti se signifikantně zhoršenou plicní funkcí nebo pacienti, kteří potřebují doplňkový kyslík na začátku, musí podstoupit vyšetření plicních funkcí při screeningu

   33- Důkaz jakéhokoli jiného onemocnění, fyzikální vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který vystavuje subjekt vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.

   34- Předchozí zařazení nebo léčba do předchozí klinické studie s tislelizumabem a/nebo sitravatinibem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.

   35- Jakýkoli vážný zdravotní stav nebo psychiatrické onemocnění, které by narušovalo pochopení formuláře informovaného souhlasu.