Sitravatinib e tislelizumab in pazienti con melanoma uveale metastatico con metastasi epatiche. (SITISVEAL)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un melanoma uveale metastatico confermato istologicamente con malattia misurabile non eleggibile per terapia curativa.
2. I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. I pazienti devono avere almeno 1 metastasi epatica biopsiabile.
3. I pazienti che sono positivi all'antigene leucocitario umano (HLA)-A02:01 possono aver ricevuto una precedente terapia con Tebentafusp per la malattia metastatica.
4. I pazienti devono avere almeno 18 anni di età al momento dell'ingresso nello studio.
5. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening non eseguite secondo la normale pratica. I pazienti devono acconsentire alla donazione di biopsie di metastasi epatiche al giorno 0 e al giorno +42 dall'inizio del trattamento.

7. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   a) Emoglobina ≥9,0 g/dL b) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1,5 x 109/L (> 1500 per mm3) c) Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>75.000 per mm3) d) Bilirubina sierica ≤1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione con il coordinatore dello sperimentatore e) Sia l'aspartato aminosferasi (AST) che l'alanina aminotransferasi (ALT) deve essere < 5 x ULN.

   f) Clearance della creatinina ≥40 ml/min calcolata da Cockcroft-Gault o altro metodo convalidato g) Rapporto proteine ​​urinarie:creatinina (UPC) ≤1 o ≤2+ proteinuria su 2 dipstick consecutivi prelevati a non meno di 1 settimana di distanza h) Soggetti con La proteinuria 2+ sul dipstick deve anche avere UPC < 0,5 su 2 campioni consecutivi.

8. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di Tislelizumab e/o Sitravatinib e avere un test di gravidanza su siero o urina negativo ≤ 7 giorni prima della prima somministrazione di Tislelizumab e Sitravatinib. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   a) amenorrea da ≥1 anno in assenza di chemioterapia e/o trattamenti ormonali b) livelli di ormone luteinizzante (LH) e/o ormone follicolo-stimolante e/o estradiolo nel range post-menopausale c) ovariectomia indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa d) Menopausa indotta da chemioterapia con >1 anno di intervallo dall'ultima mestruazione e) Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia) f) Donne 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazione >1 anno fa o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

9. Per pazienti/partner sia di sesso maschile che femminile: l'uso di contraccettivi deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici. I maschi non sterili devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e per ≥ 6 mesi dopo l'ultima dose di Tislelizumab e/o Sitravatinib. Un maschio sterile è definito come:

   1. Uno per il quale l'azoospermia è stata precedentemente dimostrata in un esame del campione di sperma come prova definitiva di infertilità.
   2. I maschi con noto "basso numero di spermatozoi" (coerente con "sub-fertilità") non devono essere considerati sterili ai fini di questo studio.
10. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare le procedure del protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
11. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
12. I soggetti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale ed essere privi di malattie gastrointestinali clinicamente significative che precludano l'assorbimento di Sitravatinib.
13. Pressione sanguigna adeguatamente controllata (BP):

PA sistolica ≤140 mmHg e PA diastolica ≤90 mmHg in presenza o in assenza di un regime stabile di terapia antipertensiva.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con concomitante tumore maligno diverso dal carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma superficiale della vescica controllati con trattamento locale.
2. Precedente trattamento con terapie mirate e/o agenti anti-angiogenici come VEGFR, MEK, BRAF, inibitori di ERK, ad eccezione di Tebentafusp.
3. Precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, anti-PD1/PD-L1 (incluso Tislelizumab), anti-CTLA-4 o altri trattamenti.
4. Presenza di coinvolgimento cerebrale o leptomeningeo a meno che non sia stato trattato in precedenza, senza steroidi da almeno 2 settimane e considerato stabile. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa identificate sull'imaging cerebrale al basale [RECIST]) ottenute durante il periodo di screening o identificate prima della firma dell'ICF. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di imaging devono essere ottenute entrambe ad almeno quattro settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose steroidea di ≤10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente e anticonvulsivanti, per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le metastasi cerebrali non saranno registrate come lesioni target RECIST al basale.
5. Pazienti che pesano
6. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
7. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
8. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato dal ricercatore coordinatore designato dallo sponsor e dal ricercatore principale.

9. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato lo sperimentatore coordinatore.
   2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con tislelizumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sperimentatore coordinatore.

   3. Tossicità nota durante il precedente trattamento con inibitori del checkpoint:

      I) Evento avverso immuno-correlato (AE) di grado ≥ 3 correlato agli inibitori del checkpoint.

      II) AE immuno-correlato di grado 2 associato all'inibitore del checkpoint a meno che l'AE non si sia risolto o fosse ben III) controllato sospendendo l'inibitore del checkpoint e/o il trattamento con steroidi, ad eccezione di colite, miocardite e polmonite precedenti, che sono esclusi.

      SNC o AE oculare di qualsiasi grado correlato agli inibitori del checkpoint. Nota: i pazienti con un precedente evento avverso endocrino possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.

10. Qualsiasi chemioterapia concomitante, medicinale sperimentale (IMP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro diversa da Sitravatinib e/o Tislelizumab. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
11. - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
12. Chirurgia maggiore entro un minimo di 4 settimane prima dell'inclusione; i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante prima dell'inclusione. Nota: chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo e interventi chirurgici minori eseguiti per ottenere materiale biologico per lo studio (es. biopsia epatica) sono accettabili.
13. Storia del trapianto d'organo allogenico.

14. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato lo sperimentatore coordinatore
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
15. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata/ maligna, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio, comprometterebbe l'assorbimento di Sitravatinib, aumenterebbe sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbe la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

16. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IMP e con basso rischio potenziale di recidiva
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia

    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia

       17 -Storia di immunodeficienza primaria attiva.

18- Infezione attiva inclusa la tubercolosi (TB) (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C, o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per gli anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

19- Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di Tislelizumab. Fanno eccezione a questo criterio:

a) Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare) b) Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente c) Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TAC)

20- Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IMP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi mentre ricevono IMP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP.

21- Pazienti di sesso femminile in gravidanza (confermata con test di gravidanza positivo) o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di terapia con Tislelizumab e/o Sitravatinib.

22- Anamnesi di grave reazione allergica attribuita a Sitravatinib o a un simile inibitore del VEGFR o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della composizione della dose di Sitravatinib

23- Allergia o ipersensibilità nota a Tislelizumab o Sitravatinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

24- Storia di perforazione gastrointestinale. I soggetti con una storia di fistola addominale saranno idonei se:

a) la fistola è stata riparata chirurgicamente, b) non vi è evidenza di fistola per almeno 6 mesi prima dell'inclusione, e c) il soggetto è considerato a basso rischio di fistola ricorrente secondo l'opinione dello sperimentatore.

25- Storia di ascesso intra-addominale entro 3 mesi prima dell'inclusione

26- Segni e/o sintomi clinicamente significativi di occlusione intestinale entro 3 mesi prima dell'inclusione

27- ECG a riposo con reperti anomali clinicamente significativi. cioè. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolata da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza).

28- Soggetti con uno o più dei seguenti:

a)Storia di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'inclusione; i pazienti con una storia di infarto miocardico nei 6-12 mesi precedenti l'inclusione possono essere ammessi previa valutazione b) Angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inclusione c) Malattia cardiaca significativa nota (classificazione New York Heart Association [NYHA] di III o IV) .

d) Farmaci concomitanti noti per causare QT prolungato che non possono essere interrotti o modificati con un farmaco diverso prima dell'arruolamento

29- Frazione di eiezione ventricolare sinistra < limite inferiore della norma (LLN) secondo le linee guida istituzionali, o

a) Trattamento precedente o programmato con antracicline (es. PLD) b) Trattamento precedente con trastuzumab c) Precedente radioterapia toracica centrale (RT), compresa l'esposizione del cuore a dosi terapeutiche di RT ionizzante d) Storia di infarto del miocardio entro 6-12 anni mesi prima dell'inclusione e) Storia precedente di altra funzione cardiaca compromessa significativa.

30- Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'inclusione.

31- Storia di emorragia significativa entro 4 settimane dalla data della prima dose.

32- Pazienti con:

1. Con diabete non controllato o anomalie dei test di laboratorio > Grado 1 di potassio, sodio o calcio corretto nonostante la gestione medica standard o ipoalbuminemia di Grado ≥ 3 ≤ 14 giorni prima
2. Versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o ascite che richiede drenaggio frequente (recidiva ≤ 14 giorni dopo l'intervento)

3. Storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie polmonari incontrollate inclusa la fibrosi polmonare o malattie polmonari acute. I pazienti con funzione polmonare significativamente compromessa o che necessitano di ossigeno supplementare al basale devono essere sottoposti a una valutazione della funzione polmonare allo screening

   33- Evidenza di qualsiasi altra malattia, esame fisico o risultato di laboratorio che fornisca un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che espone il soggetto ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.

   34- Precedente arruolamento o trattamento in un precedente studio clinico con Tislelizumab e/o Sitravatinib indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.

   35- Qualsiasi grave condizione medica o malattia psichiatrica che interferirebbe nella comprensione del modulo di consenso informato.