Sitravatinib og Tislelizumab hos patienter med metastatisk uveal melanom med levermetastaser. (SITISVEAL)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk bekræftet metastatisk uveal melanom med målbar sygdom, der ikke er kvalificeret til helbredende behandling.
2. Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. Patienter skal have mindst 1 biopsierbar levermetastase.
3. Patienter, der er positive for humant leukociter-antigen (HLA)-A02:01, kan have modtaget én tidligere behandling med Tebentafusp for metastatisk sygdom.
4. Patienter skal være 18 år eller ældre på tidspunktet for studiestart.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1.
6. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse indhentet fra patienten/juridisk repræsentant forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer, der ikke er udført i henhold til normal praksis. Patienter skal give samtykke til donation af levermetastasebiopsier på dag 0 og dag +42 siden behandlingsstart.

7. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   a) Hæmoglobin ≥9,0 g/dL b) Absolut neutrofiltal (ANC) >1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3) c) Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>75.000 pr. mm3) d) Serumbilirubin ≤1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil være tilladt i samråd med koordinerende efterforsker. e) Både aspartataminotrnsferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) skal være < 5 x ULN.

   f) Kreatininclearance ⩾40 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault eller en anden valideret metode g) Urinprotein:kreatininforhold (UPC) ≤1 eller ≤2+ proteinuri på 2 på hinanden følgende målepinde taget med mindst 1 uges mellemrum h) Forsøgspersoner med 2+ proteinuri på dipstick skal også have UPC < 0,5 på 2 på hinanden følgende prøver.

8. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af Tislelizumab og/eller Sitravatinib og have en negativ urin- eller serumgraviditetstest ≤ 7 dage før første administration af Tislelizumab og Sitravatinib. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

   a) Amenorrheic i ≥1 år i fravær af kemoterapi og/eller hormonbehandling b) Luteiniserende hormon (LH) og/eller follikelstimulerende hormon og/eller østradiol niveauer i det postmenopausale område c) Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation > 1 år siden d) Kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation e) Kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi eller hysterektomi) f) Kvinder for 1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

9. For både mandlige og kvindelige patienter/partnere: Præventionsbrug bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser. Ikke-sterile mænd skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i ≥ 6 måneder efter den sidste dosis af Tislelizumab og/eller Sitravatinib. En steril mand er defineret som:

   1. En, for hvem azoospermi tidligere er blevet påvist i en sædprøveundersøgelse som et endeligt bevis på infertilitet.
   2. Mænd med kendt "lavt sædtal" (i overensstemmelse med "sub-fertilitet") skal ikke betragtes som sterile i forbindelse med denne undersøgelse.
10. Patienten er villig og i stand til at overholde protokolprocedurerne under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
11. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
12. Forsøgspersoner skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin og være uden klinisk signifikante gastrointestinale sygdomme, der ville udelukke absorption af Sitravatinib.
13. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP):

Systolisk BP ≤140 mmHg og diastolisk BP ≤90 mmHg i nærvær eller fravær af et stabilt regime med antihypertensiv terapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med anden samtidig malignitet end ikke-melanom hudkræft eller overfladisk blærekræft kontrolleret med lokal behandling.
2. Tidligere behandling med målrettede terapier og/eller anti-angiogene midler som VEGFR, MEK, BRAF, ERK-hæmmere, med undtagelse af Tebentafusp.
3. Tidligere behandling med immun checkpoint-hæmmere, enten anti-PD1/PD-L1 (inklusive Tislelizumab), anti-CTLA-4 eller andre behandlinger.
4. Tilstedeværelse af hjerne- eller leptomeningeal involvering, medmindre den tidligere er behandlet, afbrudt af steroider i mindst 2 uger og anses for stabil. Patienter med ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis identificeret enten på den baseline hjernebilleddannelse [RECIST]) opnået under screeningsperioden eller identificeret før underskrivelse af ICF. Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med mindst fire ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression). Derudover skal alle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling enten være løst eller være stabile, uden brug af steroider, eller være stabile på en steroiddosis på ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende og antikonvulsiva i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Hjernemetastaser vil ikke blive registreret som RECIST-mållæsioner ved baseline.
5. Patienter, der vejer
6. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger.
7. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
8. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der ikke er fundet tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller farmakokinetiske egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt af sponsorudpeget koordinerende efterforsker og hovedefterforsker.

9. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med den koordinerende investigator.
   2. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med Tislelizumab, må kun inkluderes efter samråd med den koordinerende investigator.

   3. Kendt toksicitet ved tidligere behandling med checkpoint-hæmmere:

      I) Grad ≥ 3 immunrelateret bivirkning (AE) relateret til checkpoint-hæmmere.

      II) Grad 2 immunrelateret AE forbundet med checkpoint inhibitor, medmindre AE løste eller var godt III) kontrolleret ved at tilbageholde checkpoint inhibitoren og/eller behandling med steroider, med undtagelse af tidligere colitis, myocarditis og pneumonitis, som er ekskluderende.

      CNS eller okulær AE af enhver grad relateret til checkpoint-hæmmere. Bemærk: Patienter med en tidligere endokrin AE har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.

10. Enhver samtidig kemoterapi, forsøgslægemiddel (IMP), biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling forskellig fra Sitravatinib og/eller Tislelizumab. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
11. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Større operation inden for mindst 4 uger før inklusion; patienter skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation før inklusion. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner til palliativ hensigt og mindre operationer udført for at opnå biologisk materiale til undersøgelsen (dvs. leverbiopsi) er acceptable.
13. Historie om allogen organtransplantation.

14. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med den koordinerende undersøger
    5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
15. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret/malign hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk/social sygdom som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, kompromittere Sitravatinib-absorptionen, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

16. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IMP og med lav potentiel risiko for recidiv
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom

    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom

       17 - Historie om aktiv primær immundefekt.

18- Aktiv infektion, herunder tuberkulose (TB) (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-testning i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C, eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistoffer, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

19- Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af Tislelizumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

a) Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion) b) Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende c) Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT-scanning præmedicinering)

20- Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IMP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vacciner, mens de modtager IMP og op til 30 dage efter den sidste dosis IMP.

21- Kvindelige patienter, der er gravide (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 6 måneder efter den sidste dosis Tislelizumab og/eller Sitravatinib-behandling.

22- Anamnese med alvorlig allergisk reaktion tilskrevet Sitravatinib eller en lignende VEGFR-hæmmer eller kendt overfølsomhed over for enhver komponent i Sitravatinib-dosissammensætningen

23- Kendt allergi eller overfølsomhed over for Tislelizumab eller Sitravatinib eller et eller flere af hjælpestofferne.

24- Historie om gastrointestinal perforation. Forsøgspersoner med en historie med mavefistel vil være berettiget, hvis:

a) fistelen er blevet kirurgisk repareret, b) der er ingen tegn på fistel i mindst 6 måneder før inklusion, og c) forsøgspersonen anses for at have lav risiko for tilbagevendende fistel efter investigatorens opfattelse.

25- Anamnese med intraabdominal abscess inden for 3 måneder før inklusion

26- Klinisk signifikante tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion inden for 3 måneder før inklusion

27- Hvile-EKG med klinisk signifikante abnorme fund. dvs. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum).

28- Emner med et eller flere af følgende:

a) Historie om myokardieinfarkt inden for 6 måneder før inklusion; patienter med en historie med myokardieinfarkt inden for 6 til 12 måneder før inklusion kan tillades efter vurdering b) Ustabil angina inden for 6 måneder før inklusion c) Kendt signifikant hjertesygdom (New York Heart Association [NYHA] klassificering af III eller IV) .

d) Samtidig medicin, der vides at forårsage forlænget QT, som ikke kan seponeres eller ændres til en anden medicin før tilmelding

29- Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < nedre normalgrænse (LLN) i henhold til institutionelle retningslinjer, eller

a) Forudgående eller planlagt behandling med antracykliner (dvs. PLD) b) Tidligere behandling med trastuzumab c) Forudgående central thoraxstrålebehandling (RT), inklusive eksponering af hjertet for terapeutiske doser af ioniserende RT d) Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 til 12 måneder før inklusion e) Tidligere anamnese med anden signifikant nedsat hjertefunktion.

30- Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før inklusion.

31- Anamnese med betydelig blødning inden for 4 uger efter første dosisdato.

32- Patienter med:

1. Med ukontrolleret diabetes eller > Grad 1 laboratorietest abnormiteter i kalium, natrium eller korrigeret calcium trods standard medicinsk behandling eller ≥ Grad 3 hypoalbuminæmi ≤ 14 dage før
2. Ukontrollerbar pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver hyppig dræning (tilbagevendende ≤ 14 dage efter intervention)

3. Anamnese med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis eller ukontrollerede lungesygdomme, herunder lungefibrose eller akutte lungesygdomme. Patienter med væsentligt nedsat lungefunktion, eller som har behov for supplerende ilt ved baseline, skal gennemgå en vurdering af lungefunktionen ved screening

   33- Bevis på enhver anden sygdom, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der sætter forsøgspersonen i høj risiko for behandlingsrelateret komplikation.

   34- Forudgående indskrivning eller behandling i et tidligere Tislelizumab og/eller Sitravatinib klinisk studie uanset tildeling af behandlingsarm.

   35- Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller psykiatrisk sygdom, der ville forstyrre forståelsen af ​​formularen til informeret samtykke.