Ситраватиниб и тислелизумаб у пациентов с метастатической меланомой сосудистой оболочки глаза с метастазами в печень. (SITISVEAL)

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую увеальную меланому с измеримым заболеванием, не подходящим для радикальной терапии.
2. У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. Пациенты должны иметь как минимум 1 биопсийный метастаз в печень.
3. Пациенты с положительным результатом на человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A02:01 могут ранее получать одну терапию тебентафуспом по поводу метастатического заболевания.
4. На момент включения в исследование пациенты должны быть старше 18 лет.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
6. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки, не проводимые в соответствии с обычной практикой. Пациенты должны дать согласие на сдачу биопсии метастазов в печени в день 0 и день +42 с момента начала лечения.

7. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   a) Гемоглобин ≥9,0 г/дл b) Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >1,5 x 109/л (> 1500 на мм3) c) Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>75 000 на мм3) d) Билирубин сыворотки ≤1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (персистирующая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации с координационным исследователем. e) И аспартатаминотрансфераза (АСТ), и аланинаминотрансфераза (ALT) должен быть < 5 x ULN.

   f) Клиренс креатинина ⩾40 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта или другому утвержденному методу g) Соотношение белок/креатинин в моче (UPC) ≤1 или ≤2+ протеинурия при двух последовательных тестах, взятых с интервалом не менее 1 недели h) Субъекты с 2+ протеинурия на тест-полоске также должна иметь UPC < 0,5 в 2 последовательных образцах.

8. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы тислелизумаба и/или ситраватиниба, а также иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке ≤ 7 дней. до первого введения тислелизумаба и ситраватиниба. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

   a) Аменорея в течение ≥1 года при отсутствии химиотерапии и/или гормонального лечения b) Уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) и/или фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола в постменопаузальном диапазоне c) Радиоиндуцированная овариэктомия с последней менструацией > 1 год назад d) Менопауза, индуцированная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации e) Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия) f) Женщины 1 год назад, у которых была менопауза, индуцированная химиотерапией, с последней менструацией >1 года назад или перенесшая хирургическую стерилизацию (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

9. Как для мужчин, так и для женщин-пациентов/партнеров: использование противозачаточных средств должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях. Нестерильные мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение ≥ 6 месяцев после последней дозы тислелизумаба и/или ситраватиниба. Бесплодный мужчина определяется как:

   1. Тот, у кого азооспермия ранее была продемонстрирована при исследовании образца спермы как окончательное доказательство бесплодия.
   2. Самцов с известным «низким количеством сперматозоидов» (соответствующим «субфертильности») не следует считать бесплодными для целей данного исследования.
10. Пациент желает и может соблюдать протокольные процедуры на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
11. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель
12. Субъекты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные препараты и не иметь клинически значимых желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию ситраватиниба.
13. Адекватно контролируемое артериальное давление (АД):

Систолическое АД ≤140 мм рт.ст. и диастолическое АД ≤90 мм рт.ст. при наличии или отсутствии стабильного режима антигипертензивной терапии.

Критерий исключения:

1. Пациенты с сопутствующим злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи, или поверхностного рака мочевого пузыря, контролируемого местным лечением.
2. Предшествующее лечение таргетной терапией и/или антиангиогенными средствами, такими как ингибиторы VEGFR, MEK, BRAF, ERK, за исключением тебентафуспа.
3. Предшествующее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, либо анти-PD1/PD-L1 (включая тислелизумаб), либо анти-CTLA-4, либо другие виды лечения.
4. Наличие поражения головного мозга или лептоменингеального поражения, если ранее не проводилось лечение, отказ от стероидов не менее 2 недель и состояние считается стабильным. Пациенты с нелеченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом, выявленными либо при исходной визуализации головного мозга [RECIST]), полученной в период скрининга, либо выявленной до подписания МКФ. Пациенты, у которых было проведено лечение метастазов в головной мозг, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг). Эти томографические изображения должны быть получены с интервалом не менее четырех недель и не должны показывать признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны исчезнуть или быть стабильными либо без применения стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов ≤10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. и противосудорожные средства, по крайней мере, за 14 дней до начала лечения. Метастазы в головной мозг не будут зарегистрированы как целевые поражения RECIST на исходном уровне.
5. Вес пациентов
6. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель.
7. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
8. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если из-за графика или фармакокинетических свойств агента не было достаточного времени вымывания, потребуется более длительный период вымывания по согласованию со Спонсором, назначенным Координатором-исследователем и Главным исследователем.

9. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

   1. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с координатором-исследователем.
   2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которых при лечении тислелизумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с координатором исследования.

   3. Известная токсичность при предшествующем лечении ингибитором контрольной точки:

      I) Иммунозависимое нежелательное явление (НЯ) ≥ 3 степени, связанное с ингибиторами контрольных точек.

      II) Иммунозависимое НЯ 2-й степени, связанное с ингибитором контрольной точки, если НЯ не разрешилось или не было хорошо III) контролировалось путем отмены ингибитора контрольной точки и/или лечения стероидами, за исключением предшествующего колита, миокардита и пневмонита, которые являются исключением.

      ЦНС или глазные НЯ любой степени, связанные с ингибиторами контрольных точек. Примечание. Пациентам с эндокринными НЯ в анамнезе разрешается участвовать, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и бессимптомны.

10. Любая одновременная химиотерапия, исследуемый лекарственный препарат (ИМП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака, отличная от ситраватиниба и/или тислелизумаба. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
11. Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
12. Серьезная операция в течение как минимум 4 недель до включения; пациенты должны были оправиться от любых последствий любой серьезной операции до включения. Примечание: местная хирургия изолированных поражений с паллиативной целью и малые операции, выполняемые для получения биологического материала для исследования (т.е. биопсия печени) приемлемы.
13. История аллогенной трансплантации органов.

14. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией
    2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с координационным исследователем.
    5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
15. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую/злокачественную гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации это ограничило бы соблюдение требований исследования, поставило бы под угрозу абсорбцию ситраватиниба, существенно увеличило бы риск возникновения НЯ или поставило бы под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

16. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы ИЛП и с низким потенциальным риском рецидива
    2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания

    3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания

       17 - История активного первичного иммунодефицита.

18- Активная инфекция, включая туберкулез (ТБ) (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на ТБ в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С, или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

19- Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы тислелизумаба. Исключениями из этого критерия являются:

а) Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция) Премедикация КТ)

20- Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИЛП. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живые вакцины во время приема ИЛП и в течение 30 дней после последней дозы ИЛП.

21- Беременные пациентки (подтверждено положительным тестом на беременность) или кормящие грудью, а также пациенты мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью в период от скрининга до 6 месяцев после последней дозы терапии тислелизумабом и/или ситраватинибом.

22- Тяжелая аллергическая реакция в анамнезе, связанная с ситраватинибом или аналогичным ингибитором VEGFR, или известная гиперчувствительность к любому компоненту дозовой композиции ситраватиниба.

23- Известная аллергия или гиперчувствительность к тислелизумабу или ситраватинибу или любому из вспомогательных веществ.

24- Перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе. Субъекты с историей брюшной фистулы будут иметь право, если:

а) фистула была устранена хирургическим путем, б) нет признаков фистулы в течение по крайней мере 6 месяцев до включения, и в) считается, что субъект имеет низкий риск рецидива фистулы, по мнению исследователя.

25- История внутрибрюшного абсцесса в течение 3 месяцев до включения

26- Клинически значимые признаки и/или симптомы кишечной непроходимости в течение 3 месяцев до включения

27. ЭКГ покоя с клинически значимыми отклонениями. то есть Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут).

28- Субъекты с одним или несколькими из следующих признаков:

а) История инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения; пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе в течение 6-12 месяцев до включения могут быть допущены после оценки б) нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в) известное серьезное заболевание сердца (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] III или IV) .

d) Сопутствующее лекарство, вызывающее удлинение интервала QT, которое нельзя отменить или заменить на другое лекарство до включения в исследование.

29- Фракция выброса левого желудочка < нижней границы нормы (LLN) в соответствии с рекомендациями учреждения, или

a) предшествующее или запланированное лечение антрациклинами (т.е. PLD) b) предшествующее лечение трастузумабом c) предшествующая центральная торакальная лучевая терапия (ЛТ), включая облучение сердца терапевтическими дозами ионизирующей лучевой терапии d) инфаркт миокарда в анамнезе от 6 до 12 лет за несколько месяцев до включения e) Предшествующая история других значительных нарушений сердечной функции.

30- История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до включения.

31. История значительного кровотечения в течение 4 недель после даты введения первой дозы.

32- Пациенты с:

1. При неконтролируемом диабете или > 1 степени отклонения лабораторных показателей калия, натрия или скорректированного кальция, несмотря на стандартное медикаментозное лечение, или ≥ 3 степени гипоальбуминемии ≤ 14 дней до
2. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий частого дренирования (рецидив ≤ 14 дней после вмешательства)

3. История интерстициального заболевания легких, неинфекционного пневмонита или неконтролируемых заболеваний легких, включая легочный фиброз, или острых заболеваний легких. Пациенты со значительным нарушением функции легких или которым требуется дополнительный кислород на исходном уровне, должны пройти оценку функции легких при скрининге.

   33- Доказательства любого другого заболевания, физикальное обследование или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое подвергает субъекта высокому риску осложнений, связанных с лечением.

   34. Предыдущая регистрация или лечение в предыдущем клиническом исследовании тислелизумаба и/или ситраватиниба, независимо от назначения группы лечения.

   35- Любое серьезное заболевание или психическое заболевание, которое может помешать пониманию формы информированного согласия.