간 전이가 있는 전이성 포도막 흑색종 환자의 시트라바티닙 및 티슬레리주맙. (SITISVEAL)

포함 기준:

1. 환자는 치유 요법에 적합하지 않은 측정 가능한 질병을 가진 조직학적으로 확인된 전이성 포도막 흑색종이 있어야 합니다.
2. 참여자는 기존 기술로 ≥20 mm 또는 ≥ 1 차원(비결절 병변의 경우 기록될 가장 긴 직경 및 결절 병변의 단축)에서 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 임상 검사에 의한 나선형 CT 스캔, MRI 또는 ​​캘리퍼스로 10mm. 환자는 최소 1개의 생검 가능한 간 전이가 있어야 합니다.
3. 인간 백혈구 항원(HLA)-A02:01 양성인 환자는 이전에 전이성 질환에 대해 Tebentafusp로 한 가지 요법을 받았을 수 있습니다.
4. 환자는 연구 등록 시점에 18세 이상이어야 합니다.
5. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0-1.
6. 정보에 입각한 동의 양식(ICF) 및 이 프로토콜에 나열된 요구 사항 및 제한 사항을 준수하는 것을 포함하는 서명된 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있습니다. 정상적인 관행에 따라 수행되지 않는 선별 평가를 포함하여 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 환자/법정 대리인으로부터 얻은 서면 동의서 및 현지에서 요구되는 승인. 환자는 치료 시작 후 0일 및 +42일에 간 전이 생검 기증에 동의해야 합니다.

7. 아래에 정의된 적절한 정상 기관 및 골수 기능:

   a) 헤모글로빈 ≥9.0g/dL b) 절대 호중구 수(ANC) >1.5 x 109/L(> 1500/mm3) c) 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L(>75,000/mm3) d) 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x 제도적 정상 상한(ULN). 이것은 확인된 길버트 증후군(용혈이나 간 병리가 없이 주로 비접합된 지속성 또는 재발성 고빌리루빈혈증)이 있는 환자에게는 적용되지 않으며, 코디네이팅 조사자와의 상담에서만 허용됩니다. (ALT)는 < 5 x ULN이어야 합니다.

   f) Cockcroft-Gault 또는 다른 검증된 방법으로 계산한 크레아티닌 청소율 ⩾40 ml/min g) 1주일 이상 간격을 두고 촬영한 2개의 연속 딥스틱에서 소변 단백질:크레아티닌 비율(UPC) ≤1 또는 ≤2+ 단백뇨 h) 다음을 가진 피험자 딥스틱의 2+ 단백뇨는 2개의 연속 샘플에서 UPC < 0.5여야 합니다.

8. 가임 여성은 연구 기간 동안 그리고 Tislelizumab 및/또는 Sitravatinib의 마지막 투여 후 6개월 동안 매우 효과적인 산아제한 방법을 기꺼이 사용하고 ≤ 7일 동안 소변 또는 혈청 임신 검사 음성을 받아야 합니다. Tislelizumab 및 Sitravatinib의 첫 투여 전. 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태를 유지한 여성은 폐경 후로 간주됩니다. 다음과 같은 연령별 요구 사항이 적용됩니다.

   a) 화학 요법 및/또는 호르몬 치료 없이 1년 이상 무월경 b) 황체 형성 호르몬(LH) 및/또는 폐경 후 범위의 난포 자극 호르몬 및/또는 에스트라디올 수치 c) 마지막 월경과 함께 방사선 유도 난소 절제술 > 1년 전 d) 마지막 월경 이후 간격이 1년 이상인 화학 요법으로 인한 폐경 e) 수술적 불임 수술(양측 난소 절제술 또는 자궁 절제술) f) 1년 전 여성, 마지막 월경이 1년 이상 전인 화학 요법으로 인한 폐경이 있거나 외과적 불임 수술을 받은 여성 (양측 난소 절제술, 양측 난관 절제술 또는 자궁 절제술).

9. 남성 및 여성 환자/파트너 모두: 피임 사용은 임상 연구에 참여하는 피임 방법에 관한 현지 규정과 일치해야 합니다. 비멸균 남성은 연구 기간 동안 그리고 Tislelizumab 및/또는 Sitravatinib의 마지막 투여 후 ≥ 6개월 동안 매우 효과적인 산아제한 방법을 기꺼이 사용해야 합니다. 불임 수컷은 다음과 같이 정의됩니다.

   1. 무정자증이 이전에 정액 검체 검사에서 불임의 확실한 증거로 입증된 사람.
   2. 알려진 "낮은 정자 수"("난임 능력"과 일치)를 가진 남성은 이 연구의 목적을 위해 불임으로 간주되지 않습니다.
10. 환자는 후속 조치를 포함하여 치료 및 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜 절차를 준수할 의지와 능력이 있습니다.
11. 기대 수명이 최소 12주 이상이어야 합니다.
12. 피험자는 경구 약물을 삼키고 유지할 수 있어야 하며 Sitravatinib의 흡수를 방해하는 임상적으로 심각한 위장 질환이 없어야 합니다.
13. 적절하게 조절된 혈압(BP):

안정적인 항고혈압 요법의 유무에 따른 수축기 혈압 ≤140 mmHg 및 이완기 혈압 ≤90 mmHg.

제외 기준:

1. 비흑색종 피부암 이외의 동반 악성종양 또는 국소 치료로 조절되는 표재성 방광암 환자.
2. Tebentafusp를 제외하고 VEGFR, MEK, BRAF, ERK 억제제와 같은 표적 요법 및/또는 항혈관신생 제제를 사용한 이전 치료.
3. 항-PD1/PD-L1(Tislelizumab 포함), 항-CTLA-4 또는 기타 치료와 같은 면역 관문 억제제를 사용한 이전 치료.
4. 이전에 치료를 받지 않고, 최소 2주 동안 스테로이드를 중단하고, 안정적인 것으로 간주되지 않는 한 뇌 또는 연수막 침범의 존재. 치료되지 않은 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 뇌수막염이 있는 환자는 스크리닝 기간 동안 획득했거나 ICF에 서명하기 전에 확인된 기준선 뇌 영상[RECIST]에서 확인되었습니다. 뇌 전이가 치료된 환자는 방사선학적 안정성(2개의 뇌 이미지로 정의됨, 둘 다 뇌 전이 치료 후 획득됨)을 보여주는 경우 참여할 수 있습니다. 이러한 영상 스캔은 둘 다 최소 4주 간격으로 얻어야 ​​하며 두개내 진행의 증거가 없어야 합니다. 또한, 뇌 전이 또는 그 치료의 결과로 발생한 모든 신경학적 증상은 스테로이드를 사용하지 않고 해결되었거나 안정적이거나 스테로이드 용량 ≤10mg/일의 프레드니손 또는 이와 동등한 용량으로 안정적이어야 합니다. 치료 시작 전 최소 14일 동안 항경련제를 투여합니다. 뇌 전이는 기준선에서 RECIST 표적 병변으로 기록되지 않습니다.
5. 환자 체중
6. 지난 4주 동안 조사 제품을 사용한 다른 임상 연구에 참여했습니다.
7. 관찰(중재가 아닌) 임상 연구가 아니거나 중재 연구의 추적 기간 동안이 아닌 다른 임상 연구에 동시 등록.
8. 항암 요법(화학 요법, 면역 요법, 내분비 요법, 표적 요법, 생물학적 요법, 종양 색전술, 단클론 항체)의 마지막 용량을 연구 약물의 첫 번째 용량의 ≤28일 전에 수령했습니다. 제제의 일정 또는 약동학적 특성으로 인해 충분한 휴약 시간이 발생하지 않은 경우, 의뢰인이 지정한 조정 조사자 및 주요 조사자가 동의한 대로 더 긴 휴약 기간이 필요합니다.

9. 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE 등급 ≥2

   1. 2등급 이상의 신경병증이 있는 환자는 조정 조사관과 상의한 후 사례별로 평가할 것입니다.
   2. Tislelizumab 치료에 의해 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 환자는 조정 조사자와 상의한 후에만 포함될 수 있습니다.

   3. 이전 체크포인트 억제제 치료에 대한 알려진 독성:

      I) 관문 억제제와 관련된 3등급 이상의 면역 관련 부작용(AE).

      II) AE가 해결되거나 잘 조절되지 않는 한 체크포인트 억제제와 관련된 등급 2 면역 관련 AE III) 체크포인트 억제제를 중단하고/하거나 스테로이드를 사용한 치료를 제외하고 이전의 결장염, 심근염 및 폐렴은 예외입니다.

      관문 억제제와 관련된 모든 등급의 CNS 또는 안구 AE. 참고: 이전에 내분비계 AE가 있었던 환자는 적절한 대체 요법으로 안정적으로 유지되고 무증상인 경우 등록이 허용됩니다.

10. Sitravatinib 및/또는 Tislelizumab과 다른 암 치료를 위한 모든 동시 화학 요법, 시험용 의약품(IMP), 생물학적 제제 또는 호르몬 요법. 암과 관련되지 않은 상태에 대한 호르몬 요법의 동시 사용(예: 호르몬 대체 요법)은 허용됩니다.
11. 연구 약물의 첫 투여 후 4주 이내에 골수의 30% 이상 또는 넓은 범위의 방사선으로 방사선 요법 치료.
12. 포함 전 최소 4주 이내에 대수술; 환자는 포함되기 전에 주요 수술의 영향에서 회복되어야 합니다. 참고: 완화 의도를 위한 고립된 병변의 국소 수술 및 연구를 위한 생물학적 재료를 얻기 위해 수행된 경미한 수술(즉, 간 생검)이 허용됩니다.
13. 동종이계 장기 이식의 역사.

14. 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장 질환[예: 대장염 또는 크론병], 게실염[게실증 제외], 전신성 홍반성 루푸스, 사르코이드증 증후군 또는 베게너 증후군[다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]). 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

    1. 백반증 또는 탈모증 환자
    2. 갑상선기능저하증(예: 하시모토 증후군 후)이 있는 환자
    3. 전신 요법이 필요하지 않은 모든 만성 피부 상태
    4. 지난 5년 동안 활동성 질병이 없는 환자가 포함될 수 있지만 코디네이팅 연구원과의 상담 후에만 포함될 수 있습니다.
    5. 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자
15. 진행 중이거나 활동성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 통제되지 않는/악성 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 간질성 폐 질환, 설사와 관련된 심각한 만성 위장관 상태 또는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않는 병발성 질병 연구 요구 사항 준수를 제한하거나, 시트라바티닙 흡수를 손상시키거나, AE 발생 위험을 상당히 증가시키거나, 환자가 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력을 손상시킬 수 있습니다.

16. 다음을 제외한 다른 원발성 악성 종양의 병력:

    1. IMP의 첫 투여 전 ≥5년 전에 알려진 활성 질환이 없고 재발에 대한 잠재적 위험이 낮은 치료 의도로 치료된 악성 종양
    2. 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자

    3. 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내 암종

       17 - 활동성 1차 면역결핍의 병력.

18- 결핵(TB)(임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견을 포함하는 임상 평가, 현지 관행에 따른 결핵 검사), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염, 또는 인간 면역결핍 바이러스(양성 HIV 1/2 항체). 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.

19- Tislelizumab의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했습니다. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

a) 비강, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절 내 주사) b) 프레드니손 또는 그 등가물의 10mg/일을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드 CT 스캔 전처치)

20- IMP의 첫 투여 전 30일 이내에 약독화 생백신을 받은 경우. 참고: 등록된 환자는 IMP를 받는 동안 및 IMP의 마지막 투여 후 최대 30일 동안 생백신을 맞아서는 안 됩니다.

21- 임신(양성 임신 검사로 확인) 또는 모유 수유 중인 여성 환자 또는 Tislelizumab 및/또는 Sitravatinib 요법의 마지막 투여 후 6개월까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 가임 남성 또는 여성 환자.

22- 시트라바티닙 또는 이와 유사한 VEGFR 억제제에 기인한 심각한 알레르기 반응의 병력 또는 시트라바티닙 용량 구성 성분에 대해 알려진 과민성

23- Tislelizumab, Sitravatinib 또는 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 과민성.

24 - 위장관 천공의 병력. 복부 누공의 병력이 있는 피험자는 다음과 같은 경우에 적합합니다.

a) 누공이 외과적으로 복구되었고, b) 포함 전 최소 6개월 동안 누공의 증거가 없었고, c) 피험자가 조사자의 의견에 따라 재발성 누공의 위험이 낮은 것으로 간주됩니다.

25- 포함 전 3개월 이내에 복강내 농양의 병력

26- 포함 전 3개월 이내에 장폐색의 임상적으로 유의한 징후 및/또는 증상

27- 임상적으로 유의미한 비정상 소견이 있는 휴식 ECG. 즉. 3개의 ECG에서 계산된 프리데리시아 공식(QTcF) ≥470ms를 사용하여 심박수에 대해 보정된 평균 QT 간격(5분 간격으로 15분 이내).

28- 다음 중 하나 이상이 있는 피험자:

a) 포함 전 6개월 이내의 심근경색 이력; 포함 전 6~12개월 이내에 심근 경색 병력이 있는 환자는 평가 후 허용될 수 있습니다. b) 포함 전 6개월 이내에 불안정 협심증 c) 알려진 중대한 심장 질환(뉴욕심장협회[NYHA] 분류 III 또는 IV) .

d) 등록 전에 중단하거나 다른 약물로 변경할 수 없는 연장된 QT를 유발하는 것으로 알려진 병용 약물

29- 좌심실 박출률 < 기관 지침에 따른 정상 하한(LLN) 또는

a) 안트라사이클린(즉, PLD)을 사용한 이전 또는 계획된 치료 b) 트라스투주맙을 사용한 이전 치료 c) 치료 용량의 이온화 RT에 대한 심장 노출을 포함하는 이전의 중앙 흉부 방사선 요법(RT) d) 6~12년 이내의 심근경색 병력 포함 전 수개월 e) 다른 유의하게 손상된 심장 기능의 이전 병력.

30- 포함 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력.

31- 최초 투여일로부터 4주 이내에 상당한 출혈의 병력.

32- 환자:

1. 통제되지 않는 당뇨병 또는 표준 의학적 관리에도 불구하고 칼륨, 나트륨 또는 교정된 칼슘의 > 1등급 실험실 검사 이상 또는 ≥ 3등급 저알부민혈증 ≤ 14일 전에
2. 제어할 수 없는 흉수, 심낭 삼출 또는 빈번한 배액이 필요한 복수(치료 후 14일 이내 재발)

3. 간질성 폐 질환, 비감염성 폐렴 또는 폐 섬유증을 포함한 조절되지 않는 폐 질환 또는 급성 폐 질환의 병력. 폐 기능이 상당히 손상되었거나 베이스라인에서 보충 산소가 필요한 환자는 스크리닝 시 폐 기능 평가를 받아야 합니다.

   33- 피험자를 치료 관련 합병증의 고위험에 처하게 하는 질병 또는 상태에 대해 합당한 의심을 주는 기타 질병, 신체 검사 또는 실험실 소견의 증거.

   34- 치료 부문 할당과 관계없이 이전 Tislelizumab 및/또는 Sitravatinib 임상 연구에 등록 또는 치료를 받은 적이 있는 경우.

   35- 사전동의서 양식의 이해를 방해하는 심각한 의학적 상태 또는 정신 질환.