Sitravatinib og Tislelizumab hos pasienter med metastatisk uveal melanom med levermetastaser. (SITISVEAL)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk bekreftet metastatisk uveal melanom med målbar sykdom som ikke er kvalifisert for kurativ terapi.
2. Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Pasienter må ha minst 1 biopsierbar levermetastase.
3. Pasienter som er positive for humant leukositantigen (HLA)-A02:01, kan ha mottatt én tidligere behandling med Tebentafusp for metastatisk sykdom.
4. Pasienter må være 18 år eller eldre på tidspunktet for studiestart.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
6. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra pasienten/juridisk representant før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer som ikke er utført i henhold til normal praksis. Pasienter må samtykke for donasjon av levermetastasebiopsier på dag 0 og dag +42 siden behandlingsstart.

7. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   a) Hemoglobin ≥9,0 g/dL b) Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1,5 x 109/L (> 1500 per mm3) c) Antall blodplater ≥ 100 x 109/L (>75 000 per mm3) d) Serumbilirubin ≤1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil tillates i samråd med koordinerende etterforsker. e) Både aspartataminotrnsferase (AST) og alaninaminotransferase. (ALT) må være < 5 x ULN.

   f) Kreatininclearance ⩾40 ml/min beregnet med Cockcroft-Gault eller annen validert metode g) Urinprotein:kreatininforhold (UPC) ≤1 eller ≤2+ proteinuri på 2 påfølgende peilepinner tatt med minst 1 ukes mellomrom h) Forsøkspersoner med 2+ proteinuri på peilepinnen må også ha UPC < 0,5 på 2 påfølgende prøver.

8. Kvinner i fertil alder må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studiens varighet, og i 6 måneder etter siste dose av Tislelizumab og/eller Sitravatinib, og ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest ≤ 7 dager før første administrasjon av Tislelizumab og Sitravatinib. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

   a) Amenoréisk i ≥1 år i fravær av kjemoterapi og/eller hormonbehandling b) Luteiniserende hormon (LH) og/eller follikkelstimulerende hormon og/eller østradiolnivåer i postmenopausal området c) Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden d) Kjemoterapiindusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon e) Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) f) Kvinner for 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste mens for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

9. For både mannlige og kvinnelige pasienter/partnere: Bruk av prevensjonsmidler bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier. Ikke-sterile menn må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien og i ≥ 6 måneder etter siste dose av Tislelizumab og/eller Sitravatinib. En steril hann er definert som:

   1. En for hvem azoospermi tidligere er påvist i en sædprøveundersøkelse som definitivt bevis på infertilitet.
   2. Hanner med kjent "lavt antall sædceller" (konsistent med "subfertilitet") er ikke å betrakte som sterile i denne studien.
10. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollprosedyrene under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
11. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker
12. Pasienter må være i stand til å svelge og beholde orale medisiner og være uten klinisk signifikante gastrointestinale sykdommer som vil forhindre absorpsjon av Sitravatinib.
13. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP):

Systolisk BP ≤140 mmHg og diastolisk BP ≤90 mmHg i nærvær eller fravær av et stabilt regime med antihypertensiv terapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med samtidig malignitet annet enn ikke-melanom hudkreft, eller overfladisk blærekreft kontrollert med lokal behandling.
2. Tidligere behandling med målrettede terapier og/eller antiangiogene midler som VEGFR, MEK, BRAF, ERK-hemmere, med unntak av Tebentafusp.
3. Tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere, enten anti-PD1/PD-L1 (inkludert Tislelizumab), anti-CTLA-4 eller andre behandlinger.
4. Tilstedeværelse av hjerne- eller leptomeningeal involvering med mindre tidligere behandlet, av steroider i minst 2 uker, og anses som stabil. Pasienter med ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt identifisert enten på baseline-hjerneavbildningen [RECIST]) oppnådd under screeningsperioden eller identifisert før signering av ICF. Pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet kan delta forutsatt at de viser radiografisk stabilitet (definert som 2 hjernebilder, som begge er tatt etter behandling av hjernemetastasene. Disse bildeskanningene bør begge oppnås med minst fire ukers mellomrom og viser ingen tegn på intrakraniell progresjon). I tillegg må alle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som et resultat av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være stabile enten uten bruk av steroider, eller være stabile på en steroiddose på ≤10 mg/dag med prednison eller tilsvarende. og antikonvulsiva i minst 14 dager før behandlingsstart. Hjernemetastaser vil ikke bli registrert som RECIST-mållesjoner ved baseline.
5. Pasienter som veier
6. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene.
7. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
8. Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har funnet sted på grunn av tidsplanen eller farmakokinetiske egenskaper til et middel, vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt av sponsorutpekt koordinerende etterforsker og hovedetterforsker.

9. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   1. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med koordinerende etterforsker.
   2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med Tislelizumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med koordinerende etterforsker.

   3. Kjent toksisitet ved tidligere behandling med sjekkpunkthemmer:

      I) Grad ≥ 3 immunrelatert bivirkning (AE) relatert til sjekkpunkthemmere.

      II) Grad 2 immunrelatert AE assosiert med sjekkpunkthemmer med mindre AE forsvant eller var godt III) kontrollert ved å holde tilbake sjekkpunkthemmeren og/eller behandling med steroider, med unntak av tidligere kolitt, myokarditt og pneumonitt, som er ekskluderende.

      CNS eller okulær AE av hvilken som helst grad relatert til sjekkpunkthemmere. Merk: Pasienter med tidligere endokrin bivirkning har tillatelse til å registrere seg dersom de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.

10. Eventuell samtidig kjemoterapi, undersøkelseslegemiddel (IMP), biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling forskjellig fra Sitravatinib og/eller Tislelizumab. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
11. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
12. større operasjon innen minimum 4 uker før inkludering; Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av en større operasjon før inkludering. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt og mindre operasjoner utført for å skaffe biologisk materiale for studien (dvs. leverbiopsi) er akseptable.
13. Historie om allogen organtransplantasjon.

14. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
    2. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med koordinerende etterforsker
    5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
15. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert/malign hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav, kompromittere Sitravatinib-absorpsjon, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

16. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IMP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom

    3. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom

       17 - Historie om aktiv primær immunsvikt.

18- Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (TB) (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C, eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoffer er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

19- Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av Tislelizumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

a) Intranasale, inhalerte, topikale steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon) b) Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende c) Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. CT-skanning premedisinering)

20- Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose IMP. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksiner mens de får IMP og inntil 30 dager etter siste dose IMP.

21- Kvinnelige pasienter som er gravide (bekreftet med positiv graviditetstest) eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 6 måneder etter siste dose Tislelizumab og/eller Sitravatinib-behandling.

22- Anamnese med alvorlig allergisk reaksjon tilskrevet Sitravatinib eller en lignende VEGFR-hemmer eller kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i Sitravatinib-dosesammensetningen

23- Kjent allergi eller overfølsomhet overfor Tislelizumab eller Sitravatinib eller noen av hjelpestoffene.

24- Historie med gastrointestinal perforering. Personer med en historie med abdominal fistel vil være kvalifisert hvis:

a) fistelen har blitt reparert kirurgisk, b) det er ingen tegn på fistel i minst 6 måneder før inkludering, og c) forsøkspersonen anses å ha lav risiko for tilbakevendende fistel etter etterforskerens oppfatning.

25- Anamnese med intraabdominal abscess innen 3 måneder før inkludering

26- Klinisk signifikante tegn og/eller symptomer på tarmobstruksjon innen 3 måneder før inkludering

27- Hvile-EKG med klinisk signifikante unormale funn. dvs. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom).

28- Emner med ett eller flere av følgende:

a) Historie om hjerteinfarkt innen 6 måneder før inkludering; pasienter med en historie med hjerteinfarkt innen 6 til 12 måneder før inkludering kan tillates etter vurdering b) Ustabil angina innen 6 måneder før inkludering c) Kjent signifikant hjertesykdom (New York Heart Association [NYHA] klassifisering av III eller IV) .

d) Samtidig medisinering kjent for å forårsake forlenget QT som ikke kan seponeres eller endres til en annen medisin før innmelding

29- Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < nedre normalgrense (LLN) i henhold til institusjonelle retningslinjer, eller

a) Tidligere eller planlagt behandling med antracykliner (dvs. PLD) b) Tidligere behandling med trastuzumab c) Tidligere sentral thoraxstrålebehandling (RT), inkludert eksponering av hjertet for terapeutiske doser av ioniserende RT d) Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 til 12 måneder før inkludering e) Tidligere historie med annen signifikant svekket hjertefunksjon.

30- Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før inkludering.

31- Anamnese med betydelig blødning innen 4 uker etter første dosedato.

32- Pasienter med:

1. Med ukontrollert diabetes eller > grad 1 laboratorietestavvik i kalium, natrium eller korrigert kalsium til tross for standard medisinsk behandling eller ≥ grad 3 hypoalbuminemi ≤ 14 dager før
2. Ukontrollerbar pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever hyppig drenering (residiv ≤ 14 dager etter intervensjon)

3. Anamnese med interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs lungebetennelse eller ukontrollerte lungesykdommer inkludert lungefibrose eller akutte lungesykdommer. Pasienter med betydelig nedsatt lungefunksjon, eller som trenger ekstra oksygen ved baseline, må gjennomgå en vurdering av lungefunksjonen ved screening

   33- Bevis på annen sykdom, fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelatert komplikasjon.

   34- Tidligere registrering eller behandling i en tidligere Tislelizumab og/eller Sitravatinib klinisk studie uavhengig av behandlingsarmtildeling.

   35- Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller psykiatrisk sykdom som vil forstyrre forståelsen av skjemaet for informert samtykke.