Sitravatinibi ja tislelitsumabi potilailla, joilla on metastasoitunut uveaalinen melanooma ja maksametastaaseja. (SITISVEAL)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu metastaattinen uveaalinen melanooma, jolla on mitattavissa oleva sairaus, joka ei ole kelvollinen parantavaan hoitoon.
2. Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille) ≥20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan. Potilailla on oltava vähintään yksi biopsioitavissa oleva maksametastaasi.
3. Potilaat, jotka ovat ihmisen leukosiittiantigeenin (HLA)-A02:01-positiivisia, ovat voineet saada yhden aikaisemman Tebentafusp-hoidon metastaattisen taudin hoitoon.
4. Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita tutkimukseen saapuessaan.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1.
6. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa, joka on hankittu potilaalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit, joita ei ole suoritettu normaalin käytännön mukaisesti. Potilaiden on annettava suostumus maksametastaasibiopsioiden luovuttamiseen päivänä 0 ja päivänä +42 hoidon aloittamisesta.

7. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   a) Hemoglobiini ≥9,0 g/dl b) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1,5 x 109/l (> 1500/mm3) c) Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/L (>75 000/mm3) d) Seerumin bilirubiini 5. x laitoksen normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain koordinoivan tutkijan kanssa neuvotellen. e) Sekä aspartaattiaminotrnsferaasi (AST) että alaniiniaminotransferaasi (ALT) on oltava < 5 x ULN.

   f) Kreatiniinipuhdistuma ⩾40 ml/min laskettuna Cockcroft-Gaultilla tai muulla validoidulla menetelmällä g) Virtsan proteiini:kreatiniini-suhde (UPC) ≤1 tai ≤2+ proteinuria kahdella peräkkäisellä mittatikulla, jotka on otettu vähintään 1 viikon välein h) Koehenkilöt, joilla on Mittatikun 2+ proteinurian tulee myös olla UPC < 0,5 kahdessa peräkkäisessä näytteessä.

8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tislelitsumabi- ja/tai sitravatinibiannoksen jälkeen, ja heillä on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti ≤ 7 päivää ennen ensimmäistä Tislelitsumabin ja Sitravatinibin antoa. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

   a) Amenorrea ≥ 1 vuoden ajan ilman kemoterapiaa ja/tai hormonaalisia hoitoja b) Luteinisoiva hormoni (LH) ja/tai follikkelia stimuloiva hormoni- ja/tai estradiolitasot postmenopausaalisella alueella c) Säteilyn aiheuttama munanpoisto viimeisten kuukautisten kanssa > 1 vuosi sitten d) Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden välein viimeisistä kuukautisista e) Kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto) f) Naisilla 1 vuosi sitten kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten tai leikkaussterilointi (kahdenvälinen munanpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kohdunpoisto).

9. Sekä mies- että naispotilaat/kumppanit: Ehkäisyvälineiden käytön tulee noudattaa kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevia paikallisia määräyksiä. Ei-steriilien miesten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tislelitsumabi- ja/tai sitravatinibi-annoksen jälkeen. Steriili mies määritellään seuraavasti:

   1. Sellainen, jonka atsoospermia on aiemmin osoitettu siemennestetutkimuksessa lopulliseksi todisteeksi hedelmättömyydestä.
   2. Miehiä, joilla on tiedossa "alhainen siittiömäärä" (yhdenmukainen "alempi hedelmällisyyden" kanssa), ei tule pitää steriileinä tässä tutkimuksessa.
10. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollamenettelyjä tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta.
11. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa
12. Potilaiden on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet, eikä heillä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan sairauksia, jotka estäisivät Sitravatinibin imeytymisen.
13. Riittävästi hallittu verenpaine (BP):

Systolinen verenpaine ≤140 mmHg ja diastolinen verenpaine ≤90 mmHg vakaan verenpainetta alentavan hoidon läsnä ollessa tai ilman sitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin ei-melanooma-ihosyöpä tai paikallisella hoidolla hallittu pinnallinen virtsarakon syöpä.
2. Aikaisempi hoito kohdistetuilla hoidoilla ja/tai antiangiogeenisilla aineilla, kuten VEGFR-, MEK-, BRAF-, ERK-estäjät, lukuun ottamatta Tebentafuspia.
3. Aikaisempi hoito immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjillä, joko anti-PD1/PD-L1 (mukaan lukien tislelitsumabi), anti-CTLA-4 tai muilla hoidoilla.
4. Aivojen tai leptomeningeaalisen vaurion esiintyminen, ellei sitä ole aiemmin hoidettu, vähintään 2 viikkoa pois steroideista ja sen katsotaan olevan vakaa. Potilaat, joilla on hoitamattomia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, jotka on tunnistettu joko seulontajakson aikana saadussa aivokuvauksessa [RECIST]) tai ennen ICF:n allekirjoittamista. Potilaat, joiden aivoetäpesäkkeitä on hoidettu, voivat osallistua, jos he osoittavat radiografista vakautta (määritelty kahdeksi aivokuvaksi, jotka molemmat saadaan aivometastaasien hoidon jälkeen. Nämä kuvantamistutkimukset tulee tehdä vähintään neljän viikon välein, eikä niissä näy merkkejä kallonsisäisestä etenemisestä). Lisäksi kaikkien neurologisten oireiden, jotka ovat kehittyneet joko aivometastaasien tai niiden hoidon seurauksena, on täytynyt olla hävinnyt tai stabiileja joko ilman steroideja tai ne ovat stabiileja steroidiannoksella ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa. ja kouristuslääkkeitä vähintään 14 päivän ajan ennen hoidon aloittamista. Aivometastaaseja ei kirjata RECIST-kohdeleesioiksi lähtötilanteessa.
5. Potilaat, jotka painavat
6. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 4 viikon aikana.
7. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
8. Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) ≤28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos riittävää huuhtoutumisaikaa ei ole tapahtunut aineen aikataulun tai farmakokineettisten ominaisuuksien vuoksi, vaaditaan pidempi poistumisaika sponsorin nimeämän koordinoivan tutkijan ja päätutkijan sopimana.

9. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä

   1. Potilaat, joilla on ≥2 asteen neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti koordinoivan tutkijan kanssa kuultuaan.
   2. Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan tislelitsumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta koordinoivan tutkijan kanssa neuvoteltuaan.

   3. Tunnettu toksisuus aikaisemman tarkistuspisteen estäjähoidon yhteydessä:

      I) Aste ≥ 3 immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (AE), joka liittyy tarkistuspisteen estäjiin.

      II) Asteen 2 immuuniperäinen AE, joka liittyy tarkistuspisteen estäjään, ellei AE ole parantunut tai ollut hyvin III) hallinnassa estämällä tarkistuspisteen estäjä ja/tai hoito steroideilla, lukuun ottamatta aiempaa paksusuolentulehdusta, sydänlihastulehdusta ja keuhkotulehdusta, jotka ovat poissulkevia.

      Keskushermoston tai silmän AE missä tahansa asteessa, joka liittyy tarkistuspisteen estäjiin. Huomautus: Potilaat, joilla on aiempi endokriininen haittavaikutus, voivat ilmoittautua, jos he ovat jatkuvasti asianmukaisessa korvaushoidossa ja ovat oireettomia.

10. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, tutkimuslääkevalmiste (IMP), biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon, erilainen kuin Sitravatinibi ja/tai Tislelitsumabi. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
11. Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
12. Suuri leikkaus vähintään 4 viikon sisällä ennen sisällyttämistä; potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista ennen sisällyttämistä. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi ja pienet leikkaukset, jotka suoritetaan biologisen materiaalin saamiseksi tutkimukseen (esim. maksabiopsia) ovat hyväksyttäviä.
13. Allogeenisen elinsiirron historia.

14. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    2. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    4. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain koordinoivan tutkijan kanssa kuultuaan
    5. Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
15. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon/pahanlaatuinen verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet joka rajoittaisi tutkimusvaatimuksen noudattamista, vaarantaisi Sitravatinibin imeytymisen, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentäisi potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

16. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

    1. Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IMP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä

    3. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista

       17 - Aktiivisen primaarisen immuunipuutoksen historia.

18- Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (TB) (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C, tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C:n (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.

19- Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä Tislelitsumabi-annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

a) Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio) b) Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa c) Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT esilääkitys)

20- Elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada eläviä rokotteita IMP-hoidon aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IMP-annoksen jälkeen.

21- Naispotilaat, jotka ovat raskaana (varmistettu positiivisella raskaustestillä) tai imettävät tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 6 kuukauden ajan viimeisen Tislelitsumabi- ja/tai Sitravatinibi-annoksen jälkeen.

22 - Sitravatinibistä tai samankaltaisesta VEGFR-estäjistä johtuva vakava allerginen reaktio tai tunnettu yliherkkyys jollekin Sitravatinibin annoskoostumuksen aineosalle

23 - Tunnettu allergia tai yliherkkyys tislelitsumabille tai sitravatinibille tai jollekin apuaineelle.

24- Aiempi maha-suolikanavan perforaatio. Koehenkilöt, joilla on ollut vatsan fisteli, ovat kelpoisia, jos:

a) fisteli on korjattu kirurgisesti, b) fistelistä ei ole viitteitä vähintään 6 kuukauteen ennen sisällyttämistä ja c) tutkijan näkemyksen mukaan tutkittavalla on alhainen uusiutuvan fisteli.

25- Anamneesi vatsansisäinen absessi 3 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä

26- Kliinisesti merkittävät suolitukoksen merkit ja/tai oireet 3 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä

27 - Lepo-EKG, jossa on kliinisesti merkittäviä poikkeavia löydöksiä. eli Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein).

28- Kohteet, joilla on yksi tai useampi seuraavista:

a) Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä; potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti 6–12 kuukauden aikana ennen sisällyttämistä, voidaan sallia arvioinnin jälkeen. b) Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä c) Tunnettu merkittävä sydänsairaus (New York Heart Associationin [NYHA] luokitus III tai IV) .

d) Samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään aiheuttavan QT-ajan pidentymistä ja jota ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen ilmoittautumista

29- Vasemman kammion ejektiofraktio < normaalin alaraja (LLN) laitoksen ohjeiden mukaan tai

a) Aiempi tai suunniteltu hoito antrasykliineillä (eli PLD) b) Aiempi trastutsumabihoito c) Aiempi keskusrintakehän sädehoito (RT), mukaan lukien sydämen altistuminen terapeuttisille annoksille ionisoivalle RT:lle d) Aiempi sydäninfarkti 6-12 vuoden aikana kuukautta ennen sisällyttämistä e) Aiempi muu merkittävä sydämen toimintahäiriö.

30- Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä.

31- Merkittävä verenvuoto historiassa 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta.

32- Potilaat, joilla on:

1. Hoitamaton diabetes tai > asteen 1 poikkeavuudet kalium-, natrium- tai korjattu kalsiumarvoissa normaalista lääkehoidosta huolimatta tai ≥ asteen 3 hypoalbuminemia ≤ 14 päivää ennen
2. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, joka vaatii usein tyhjennystä (uusiutuminen ≤ 14 päivää toimenpiteen jälkeen)

3. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, ei-tarttuva pneumoniitti tai hallitsemattomat keuhkosairaudet, mukaan lukien keuhkofibroosi, tai akuutit keuhkosairaudet. Potilaiden, joiden keuhkojen toiminta on merkittävästi heikentynyt tai jotka tarvitsevat lisähappea lähtötilanteessa, on arvioitava keuhkojen toiminta seulonnassa

   33- Todisteet mistä tahansa muusta sairaudesta, fysikaalisesta tutkimuksesta tai laboratoriolöydöksestä, joka antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka asettaa potilaan suuren hoitoon liittyvien komplikaatioiden riskin.

   34- Aiempi ilmoittautuminen tai hoito aikaisempaan kliiniseen tislelitsumabi- ja/tai sitravatinibitutkimukseen hoitohaaraan katsomatta.

   35- Mikä tahansa vakava sairaus tai psykiatrinen sairaus, joka häiritsisi tietoisen suostumuslomakkeen ymmärtämistä.