Sitrawatynib i tislelizumab u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka z przerzutami do wątroby. (SITISVEAL)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka z mierzalną chorobą, która nie kwalifikuje się do leczenia.
2. U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 możliwy do biopsji przerzut do wątroby.
3. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność ludzkiego antygenu leukocytów (HLA)-A02:01 mogli otrzymać wcześniej jedną terapię produktem Tebentafusp z powodu choroby przerzutowej.
4. W chwili przystąpienia do badania pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych, które nie są przeprowadzane zgodnie ze zwykłą praktyką. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie biopsji przerzutów do wątroby w dniu 0 i dniu +42 od rozpoczęcia leczenia.

7. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   a) Hemoglobina ≥9,0 g/dl b) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1,5 x 109/l (>1500 na mm3) c) Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3) d) Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni wyłącznie po konsultacji z badaczem koordynującym e) Zarówno aminotrnsferaza asparaginianowa (AST), jak i aminotransferaza alaninowa (ALT) musi być < 5 x GGN.

   f) Klirens kreatyniny ⩾40 ml/min obliczony metodą Cockcroft-Gault lub inną zwalidowaną metodą g) Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) ≤1 lub ≤2+ białkomocz na 2 kolejnych testach paskowych pobranych w odstępie nie krótszym niż 1 tydzień h) Pacjenci z Białkomocz 2+ w teście paskowym musi również mieć UPC < 0,5 w 2 kolejnych próbkach.

8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń w czasie trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki tislelizumabu i (lub) sitrawatynibu oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy ≤ 7 dni przed pierwszym podaniem tislelizumabu i sitrawatynibu. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   a) Brak miesiączki przez ≥1 rok przy braku chemioterapii i/lub leczenia hormonalnego b) Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i/lub hormonu folikulotropowego i/lub estradiolu w okresie pomenopauzalnym c) Wycięcie jajników wywołane napromieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu d) Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 rok od ostatniej miesiączki e) Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia) f) Kobiety 1 rok temu, które przeszły menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką >1 rok temu lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

9. Zarówno dla pacjentów/partnerów płci męskiej, jak i żeńskiej: Stosowanie antykoncepcji powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych. Niesterylni mężczyźni muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń przez cały czas trwania badania i przez ≥ 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki tislelizumabu i (lub) sitrawatynibu. Bezpłodny samiec jest definiowany jako:

   1. Taki, u którego azoospermia została wcześniej wykazana w badaniu próbki nasienia jako ostateczny dowód niepłodności.
   2. Samców o znanej „niskiej liczbie plemników” (zgodnej z „niepłodnością”) nie należy uważać za bezpłodne do celów tego badania.
10. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania procedur protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
11. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni
12. Pacjenci muszą być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne oraz nie mieć klinicznie istotnych chorób żołądkowo-jelitowych, które wykluczałyby wchłanianie Sitravatinibu.
13. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP):

Skurczowe BP ≤140 mmHg i rozkurczowe BP ≤90 mmHg w obecności lub przy braku stabilnego schematu leczenia hipotensyjnego.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci ze współistniejącym nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowy rak skóry lub powierzchowny rak pęcherza moczowego kontrolowany przez leczenie miejscowe.
2. Wcześniejsze leczenie terapiami celowanymi i/lub lekami przeciwangiogennymi, takimi jak inhibitory VEGFR, MEK, BRAF, ERK, z wyjątkiem Tebentafusp.
3. Wcześniejsze leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, anty-PD1/PD-L1 (w tym tislelizumab), anty-CTLA-4 lub inne leczenie.
4. Obecność zajęcia mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, chyba że wcześniej leczono, odstawiono sterydy przez co najmniej 2 tygodnie i uznano za stabilne. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych zidentyfikowanymi w wyjściowym badaniu obrazowym mózgu [RECIST]) uzyskanym w okresie przesiewowym lub zidentyfikowanym przed podpisaniem ICF. Pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną (zdefiniowaną jako 2 obrazy mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu. Oba te skany obrazowe powinny być wykonane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazują oznak progresji wewnątrzczaszkowej). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania sterydów lub ustabilizować się po dawce steroidu ≤10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika i przeciwdrgawkowe przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako zmiany docelowe RECIST na linii podstawowej.
5. Ważenie pacjentów
6. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
7. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
8. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤28 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Jeśli ze względu na harmonogram lub właściwości farmakokinetyczne środka nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami wyznaczonego przez sponsora badacza koordynującego i głównego badacza.

9. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z badaczem koordynującym.
   2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia tislelizumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z badaczem koordynującym.

   3. Znana toksyczność po uprzednim leczeniu inhibitorem punktów kontrolnych:

      I) Zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (AE) stopnia ≥ 3. związane z inhibitorami punktów kontrolnych.

      II) AE stopnia 2 pochodzenia immunologicznego związane z inhibitorem punktu kontrolnego, chyba że AE ustąpiło lub było dobrze III) kontrolowane przez odstawienie inhibitora punktu kontrolnego i (lub) leczenie sterydami, z wyjątkiem wcześniejszego zapalenia jelita grubego, zapalenia mięśnia sercowego i zapalenia płuc, które są wykluczające.

      AE ośrodkowego układu nerwowego lub oka dowolnego stopnia związanego z inhibitorami punktów kontrolnych. Uwaga: Pacjenci z wcześniejszymi endokrynologicznymi zdarzeniami niepożądanymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie występują u nich żadne objawy.

10. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, badany produkt leczniczy (IMP), terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka inna niż Sitravatinib i/lub Tislelizumab. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
11. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
12. Poważna operacja w ciągu co najmniej 4 tygodni przed włączeniem; przed włączeniem pacjenci musieli wyleczyć się ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji. Uwaga: Miejscowa operacja izolowanych zmian w intencji paliatywnej oraz drobne operacje wykonywane w celu pozyskania materiału biologicznego do badań (tj. biopsja wątroby) są dopuszczalne.
13. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

14. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z badaczem koordynującym
    5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
15. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane/złośliwe nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje towarzyskie które ograniczyłyby zgodność z wymaganiami badania, zaburzyłyby wchłanianie sitwatynibu, znacznie zwiększyły ryzyko wystąpienia AE lub zaburzyłyby zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

16. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed pierwszą dawką IMP io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby

    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby

       17 -Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności.

18- Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiografii oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C, lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

19- Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki tislelizumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

a) Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe) b) Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika c) Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)

20- Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas przyjmowania IMP i do 30 dni po ostatniej dawce IMP.

21- Pacjentki w ciąży (potwierdzone pozytywnym testem ciążowym) lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji w okresie od badania przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia tislelizumabem i (lub) sitrawatynibem.

22- Ciężka reakcja alergiczna w wywiadzie przypisywana Sitravatinibowi lub podobnemu inhibitorowi VEGFR lub znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik składu dawki Sitravatinib

23- Znana alergia lub nadwrażliwość na Tislelizumab lub Sitravatinib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

24- Historia perforacji przewodu pokarmowego. Pacjenci z historią przetoki brzusznej będą kwalifikować się, jeśli:

a) przetoka została naprawiona chirurgicznie, b) nie ma śladów przetoki przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem, oraz c) w opinii badacza ryzyko nawrotu przetoki jest niskie.

25- Historia ropnia w jamie brzusznej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem

26- Klinicznie istotne oznaki i/lub objawy niedrożności jelit w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem

27- Spoczynkowe EKG z klinicznie istotnymi nieprawidłowymi wynikami. tj. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut).

28- Osoby z jednym lub więcej z poniższych:

a) historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 do 12 miesięcy przed włączeniem mogą zostać dopuszczeni po ocenie b) niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem c) znana poważna choroba serca (klasyfikacja III lub IV według New York Heart Association [NYHA]) .

d) Jednoczesne przyjmowanie leków, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, których nie można odstawić ani zmienić na inny lek przed włączeniem do badania

29- Frakcja wyrzutowa lewej komory < dolna granica normy (DGN) zgodnie z wytycznymi instytucji lub

a) Wcześniejsze lub planowane leczenie antracyklinami (tj. PLD) b) Wcześniejsze leczenie trastuzumabem c) Wcześniejsza centralna radioterapia klatki piersiowej (RT), w tym ekspozycja serca na terapeutyczne dawki jonizującej RT d) Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 do 12 miesiące przed włączeniem e) Wcześniejsze występowanie innych istotnych zaburzeń czynności serca.

30- Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.

31- Znaczący krwotok w wywiadzie w ciągu 4 tygodni od daty podania pierwszej dawki.

32- Pacjenci z:

1. Z niewyrównaną cukrzycą lub nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych > 1. stopnia stężenia potasu, sodu lub skorygowanego stężenia wapnia pomimo standardowego postępowania medycznego lub hipoalbuminemią ≥ 3. stopnia ≤ 14 dni przed
2. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające częstego drenażu (nawrót ≤ 14 dni po interwencji)

3. Historia śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub niekontrolowanych chorób płuc, w tym zwłóknienia płuc lub ostrych chorób płuc. Pacjenci ze znacznie upośledzoną czynnością płuc lub wymagający dodatkowego tlenu na początku badania muszą zostać poddani ocenie czynności płuc podczas badania przesiewowego

   33- Dowód na jakąkolwiek inną chorobę, badanie fizykalne lub wyniki badań laboratoryjnych dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który naraża osobę na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.

   34- Wcześniejsza rejestracja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym dotyczącym tislelizumabu i/lub sitwatynibu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.

   35- Każdy poważny stan medyczny lub choroba psychiczna, która przeszkadzałaby w zrozumieniu formularza świadomej zgody.