シスプラチン化学療法を受けることができない限局性膀胱がん患者におけるアテゾリズマブ併用または非併用の抗がん剤エルダフィチニブの試験、NERA試験

包含基準:

• -患者は筋肉浸潤性疾患、腫瘍病期T2-T4、N0-1に基づいて、膀胱腫瘍の経尿道的切除（TURBT）に基づいて登録前8週間以内に行われなければなりません
• CT胸部腹部骨盤（またはCT胸部およびMRI腹部骨盤）による臨床病期T2-T4、N0またはN1、M0。 超音波、フッ素-18-フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影法 (FDG-PET)、および単純 X 線は、CT または MRI スキャンがない場合に臨床病期分類を評価するための許容される方法ではありません。
• 組織学的に確認された尿路上皮がん。 バリアント分化を伴う尿路上皮がんは、パーセンテージに関係なく許可されます。 -神経内分泌を除いて、尿路上皮癌が優勢な組織学である場合（> = 50％）、他のバリアント組織学が許可されます（神経内分泌癌は除外基準になります）
• 患者は、泌尿器腫瘍医によって決定された治癒目的のRCに適格であり、計画されている必要があります

• -シスプラチンベースの化学療法に不適格または拒否する患者。

  • -次の基準の> = 1として定義されたシスプラチン不適格（Galsky基準から変更）：東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）> = 2、推定または測定されたクレアチニンクリアランス（CrCl）または糸球体濾液率(GFR) < 60 mL/分、有害事象の共通用語基準 (CTCAE) バージョン (v) 5 グレード >= 2 聴力測定の損失またはグレード >= 2 末梢神経障害
  • シスプラチンベースのシスプラチンベースのネオアジュバント化学療法（NAC）を拒否するシスプラチン適格患者の場合、シスプラチンに対する被験者の拒否を明確に文書化する必要があります。 シスプラチンベースの NAC が治癒率を改善できることを被験者に知らせる必要があり、FGFR3/2 異常筋層浸潤性膀胱癌 (MIBC) がシスプラチンベースの NAC よりもネオアジュバント エルダフィチニブで治癒率が高いかどうかは不明です。

• -影響を受けやすいFGFR3 / 2変異を有する患者。地元の機関が実施した腫瘍組織検査または血液ctDNA検査に基づいています。 (FGFR3 の状態に腫瘍内の不均一性が存在することを考えると、ベースライン TURBT サンプルを使用した組織 FGFR スクリーニングには浸潤性腫瘍のより深い部分のサンプルが好ましい)

  • FGFR3 遺伝子変異 (R248C、S249C、G370C、Y373C) または FGFR 遺伝子融合 (FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7)。臨床検査改善修正条項 (CLIA)。 治験責任医師 (PI) は、適格性を確認するためにすべての臨床試験レポートをレビューします。
  • FGFR スクリーニング アッセイは、利用可能なもの (FoundationOne CDx、TSO500、Therascreen など) に応じて、地元の研究者によって選択されます。 現地の FGFR スクリーニング機能が利用できない場合、研究チームが資金援助を提供できる場合があります
  • FGFR の状態は、National Clinical Laboratory Network (NCLN) ゲノミクス ラボで全エクソーム シーケンス (WES) およびリボ核酸 (RNA) シーケンスを使用して一元的かつレトロスペクティブに確認されますが、患者は確認テストの結果が得られる前に無作為化および研究治療を進めることができます。利用可能

• 以下の前治療を受けた患者は許可されます。

  • 非浸潤性膀胱がん（NMIBC）に対するPD-1 / PD-1免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、無作為化の1年以上前に最後の投与が行われた場合に許可されます
  • ホルモン補充療法または経口避妊薬
  • -サイクル1、1日目の1週間以上前のハーブ療法（抗がん療法として意図されたハーブ療法は、サイクル1、1日目の少なくとも1週間前に中止する必要があります）
• 年齢 >= 18 歳; 18 歳未満の患者におけるアテゾリズマブと組み合わせたエルダフィチニブの使用に関する投与量または有害事象のデータが現在入手できないため、子供はこの研究から除外されます。
• ECOG パフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー 60%)
• -好中球の絶対数> = 1,500 / mcL（顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）（研究登録から14日以内）
• 血小板 >= 100,000/mcL (試験登録から 14 日以内)
• -ヘモグロビン> = 9 g / dL（輸血または赤血球生成刺激剤なしで2週間安定）（研究登録から14日以内）
• -総ビリルビン= <1.5 x 機関の正常上限（ULN）（ただし、血清ビリルビンレベル>= 3 x ULNの既知のギルバート病患者は登録される場合があります）（研究登録から14日以内）
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[SGOT] /アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT] = < 2.5 x 機関ULNまたは肝転移のある患者の場合は= < 5 x ULN（研究登録から14日以内）
• -アルカリホスファターゼ = < 2.5 x ULN (=< 5 x ULN 文書化された肝臓または骨転移のある患者の場合) (研究登録から 14 日以内)
• -血清クレアチニン = < 1.5 x 機関の ULN (研究登録から 14 日以内) またはクレアチニンクリアランス >= 30 mL/分 (Cockcroft-Gault による) (研究登録から 14 日以内)
• -糸球体濾過率 (GFR) >= 30 mL/分/1.73 これがシスプラチン不適格患者集団であることを考えると、m^2 (研究登録から 14 日以内)
• 国際正規化比 (INR) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) =< 1.5 X ULN (これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。低重量ヘパリンやワルファリンなどの抗凝固療法を受けている患者は、安定用量。） (研究登録から14日以内)
• -血清アルブミン> = 2.5 g / dL（研究登録から14日以内）
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者で、効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、ウイルス量が6か月以内に検出されない場合は、この試験の対象となります
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、必要に応じて、抑制療法で HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、HCVウイルス量が検出されない場合は適格です
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です
• -患者はクラスII以上のニューヨーク心臓協会機能分類でなければなりません
• 弱毒生ワクチン接種から 4 週間以上経過している必要があります。 季節性インフルエンザの非生ワクチンと、SARS-CoV-2 およびコロナウイルス病 2019 (COVID-19) の予防を目的としたワクチンは許可されていることに注意してください。
• -非転移性同時性上部尿路上皮がん（感受性のあるFGFR変化を伴うMIBCに加えて）の患者は、この試験に適格です
• 発達中のヒト胎児に対するエルダフィチニブとアテゾリズマブの影響は不明です。 この理由、および FGFR 阻害剤とモノクローナル抗体は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、試験に参加する前に、以下の期間中、適切な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。研究参加、エルダフィチニブ単剤の完了後1か月、およびエルダフィチニブとアテゾリズマブの併用の5か月後。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 意思決定能力に障害があり、法定代理人 (LAR) および/または家族が利用できる参加者も対象となります。

除外基準:

• -スクリーニング前の2年以内の別の活動的な悪性腫瘍の病歴、ただし、転移または死亡のリスクが無視できる程度の悪性腫瘍を除く（例：5年OS率90％）、適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、乳管癌などin situ、ステージIの子宮がん、非黒色腫皮膚がん、切除されたin situがん、または確実に治療された低リスク前立腺がん
• 軟髄膜疾患の病歴
• -この研究は非転移性尿路上皮膀胱癌の患者を登録しているため、転移（脳を含む）のある患者はこの研究から除外されます

• コントロールされていない腫瘍関連の痛み

  • -鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければなりません
  • 症状のある病変（例えば、骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 最低限必要な回復期間はありません
  • さらなる成長に伴う機能障害または難治性の疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性転移病変 (例えば、現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移など) は、登録前に局所領域療法を適切に検討する必要があります。
• -診断以外の主要な外科的処置 研究治療の開始前4週間以内、または研究中の主要な外科的処置の必要性の予測

• 以下の前治療を受けた患者は許可されません。

  • -MIBCに対する以前のFGFR阻害剤またはPD-1 / PD-L1免疫チェックポイント阻害剤。
  • 以前のプラチナ化学療法
• -特発性肺線維症、肺臓炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴がある患者、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠。 -放射線分野の放射線肺炎（線維症）の病歴が許可されている

• コントロールされていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置を必要とする（月に1回またはそれ以上）

  • -留置カテーテル（PleurXなど）を使用している患者は許可されます
• -既知の原発性免疫不全の患者
• -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症。これには、感染症の合併症による入院、菌血症、または重度の肺炎、または患者の安全に影響を与える可能性のある活動的な感染症が含まれますが、これらに限定されません

• -研究治療の開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療

  • -予防的抗生物質を受けている患者（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は研究に適格です
• -以前に同種骨髄移植または以前に固形臓器移植を受けた患者

• -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、または複数を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴またはリスク以下の例外を除いて、硬化症：

  • -甲状腺置換ホルモンの安定した用量で自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴がある患者は適格かもしれません
  • -安定したインスリンレジメンで制御された1型糖尿病の患者は適格かもしれません

  • 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は、次の条件がすべて満たされている場合に許可されます。

    • 発疹は体表面積の 10% 未満でなければなりません (BSA)
    • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイドのみが必要です。
    • -過去12か月以内に根本的な状態の急性増悪がない（ソラレンと紫外線A放射[PUVA]、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤を必要としない;高い効力または経口ステロイド）過去12か月以内
• -全身免疫刺激剤（インターフェロン[IFN]-アルファまたはインターロイキン[IL]-2を含むが、これらに限定されない）による治療 4週間以内または薬物の5半減期（いずれか長い方）サイクル1、1日目前

• -全身免疫抑制薬（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子を含むがこれらに限定されない）による治療 サイクル1、1日目、または必要性の予測の2週間前以下の例外を除いて、研究治療中の全身性免疫抑制薬の場合：

  • -急性、低用量、全身免疫抑制薬または全身免疫抑制薬の1回のパルス投与を受けた患者（例：造影剤アレルギーのためのコルチコステロイドの48時間） 主任研究者の確認が得られた後に適格です
  • -ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎皮質機能不全のための低用量コルチコステロイドを受けた患者は適格です
• -重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスIII以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害など）の患者 研究治療、不安定な不整脈、または不安定な狭心症の開始前3か月以内
• 十分に管理されていない限り、カルシウム/リン酸塩のホメオスタシスに重大な内分泌変化がある患者
• -制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム> 1.5 mmol / L、カルシウム> 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）
• 治験薬の初回投与から 14 日以内に、医学的管理にもかかわらず ULN を超える持続性高リン血症

• 活動性の眼障害または異常を有する患者は、眼毒性のリスクを大幅に増加させる可能性があります。

  • -中心性漿液性網膜症または網膜血管閉塞の病歴または現在の証拠
  • 活動性の湿性加齢黄斑変性症
  • 黄斑浮腫を伴う糖尿病性網膜症
  • コントロールされていない緑内障（地域の標準治療による）
  • 角膜炎、角結膜炎、角膜症、角膜剥離、炎症または潰瘍などの角膜病変
• 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況の患者
• -以前の抗がん療法による有害事象から回復していない患者（つまり、グレード1以上の残留毒性がある）脱毛症を除く
• -患者の癌の治療のために投与された他の薬剤による治療、4半減期またはサイクル1、1日目の4週間前のいずれか短い方
• -エルダフィチニブまたはアテゾリズマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• の歴史