Testowanie leków przeciwnowotworowych Erdafitinib z atezolizumabem lub bez atezolizumabu u pacjentów z miejscowym rakiem pęcherza moczowego, którzy nie mogą otrzymać chemioterapii cisplatyną, badanie NERA

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć chorobę naciekającą mięśnie, stopień zaawansowania guza T2-T4, N0-1, w oparciu o przezcewkową resekcję guza pęcherza moczowego (TURBT) wykonaną w ciągu 8 tygodni przed włączeniem
• Stopień zaawansowania klinicznego T2-T4, N0 lub N1, M0 według CT klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy (lub CT klatki piersiowej i MRI, jamy brzusznej i miednicy). Ultradźwięki, pozytonowa tomografia emisyjna fluoru-18-fluorodeoksyglukozy (FDG-PET) i zwykłe zdjęcia rentgenowskie nie są akceptowalnymi metodami oceny stopnia zaawansowania klinicznego przy braku tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego
• Rak urotelialny potwierdzony histologicznie. Rak urotelialny ze zróżnicowaniem wariantowym jest dopuszczalny bez względu na odsetek. Dozwolony jest inny wariant histologiczny, jeśli rak urotelialny jest dominującym typem histologicznym (>= 50%), z wyjątkiem neuroendokrynnego (każdy rak neuroendokrynny byłby kryterium wykluczenia)
• Pacjenci muszą kwalifikować się i być zaplanowani do RC z zamiarem wyleczenia, zgodnie z ustaleniami urologa-onkologa

• Pacjenci, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na cisplatynie lub odmawiają jej przyjęcia.

  • Brak kwalifikacji do cisplatyny zdefiniowany jako >= 1 z następujących kryteriów (zmodyfikowanych z kryteriów Galsky'ego): Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >= 2, oszacowany lub zmierzony klirens kreatyniny (CrCl) lub wskaźnik przesączu kłębuszkowego (GFR) < 60 ml/min, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 5 stopień >= 2 audiometryczny ubytek słuchu lub stopień >= 2 neuropatia obwodowa
  • W przypadku pacjentów kwalifikujących się do leczenia cisplatyną, którzy odmówią chemioterapii neoadiuwantowej opartej na cisplatynie (NAC) opartej na cisplatynie, odmowa pacjenta na cisplatynę musi być jasno udokumentowana. Pacjentów należy poinformować, że NAC na bazie cisplatyny może poprawić wskaźniki wyleczeń i nie wiadomo, czy nieprawidłowy FGFR3/2 naciekający mięśnie raka pęcherza moczowego (MIBC) ma lepsze wskaźniki wyleczeń z neoadiuwantowym erdafitynibem niż NAC na bazie cisplatyny

• Pacjenci z wrażliwymi mutacjami FGFR3/2, na podstawie badania tkanki nowotworowej lub badania ctDNA krwi wykonanego przez lokalną placówkę. (Biorąc pod uwagę obecność niejednorodności statusu FGFR3 w obrębie guza, próbka z głębszej części inwazyjnego guza jest preferowana do badania przesiewowego tkankowego FGFR przy użyciu wyjściowej próbki TURBT)

  • Mutacje genu FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) lub fuzje genów FGFR (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7), zgodnie z aktualnym wskazaniem FDA dla erdafitynibu, stwierdzone przez laboratorium certyfikowane przez Poprawki dotyczące poprawy laboratorium klinicznego (CLIA). Główny badacz (PI) przejrzy wszystkie raporty z badań klinicznych, aby potwierdzić kwalifikowalność
  • Test przesiewowy FGFR jest wybierany przez lokalnych badaczy w zależności od tego, co jest dostępne (FoundationOne CDx, TSO500, Therascreen lub inne). Jeśli lokalne możliwości badań przesiewowych FGFR nie są dostępne, zespół badawczy może być w stanie zapewnić wsparcie finansowe
  • Status FGFR zostanie potwierdzony centralnie i retrospektywnie przy użyciu sekwencjonowania całego egzomu (WES) i sekwencjonowania kwasu rybonukleinowego (RNA) w laboratorium genomiki National Clinical Laboratory Network (NCLN), jednak pacjenci mogą przystąpić do randomizacji i badanego leczenia przed uzyskaniem wyników testów potwierdzających dostępny

• Dozwolone są pacjentki z następującymi wcześniejszymi terapiami:

  • Inhibitory PD-1/PD-1 immunologicznego punktu kontrolnego (ICI) w przypadku nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego (NMIBC) są dozwolone, jeśli ostatnia dawka została podana >1 rok przed randomizacją
  • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
  • Terapia ziołowa >1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi być przerwane co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1)
• Wiek >= 18 lat; ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania erdafitynibu w skojarzeniu z atezolizumabem u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania
• Stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/ml (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów) (w ciągu 14 dni od rejestracji badania)
• Płytki >= 100 000/mcL (w ciągu 14 dni od rejestracji badania)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (stabilna przez 2 tygodnie bez transfuzji lub środka stymulującego erytropoezę) (w ciągu 14 dni od rejestracji badania)
• Całkowita bilirubina =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (jednak pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy jest >= 3 x GGN mogą zostać włączeni) (w ciągu 14 dni od rejestracji badania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) aminotransferaza asparaginianowa [SGOT]/aminotransferaza alaninowa (ALT) aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa [SGPT] w surowicy =< 2,5 x górna granica normy lub =< 5 x górna granica normy dla pacjentów z przerzutami do wątroby (w ciągu 14 dni od rejestracji badania)
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości) (w ciągu 14 dni od rejestracji badania)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN instytucji (w ciągu 14 dni od zarejestrowania badania) LUB klirens kreatyniny >= 30 ml/min metodą Cockcroft-Gault (w ciągu 14 dni od rejestracji badania)
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, biorąc pod uwagę, że jest to populacja pacjentów niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną (w ciągu 14 dni od rejestracji badania)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 x GGN (Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna stabilna dawka). (w ciągu 14 dni od rejestracji na studia)
• Albumina w surowicy >= 2,5 g/dl (w ciągu 14 dni od rejestracji badania)
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci powinni być w Klasyfikacji Czynnościowej New York Heart Association klasy II lub wyższej
• Pacjenci powinni mieć więcej niż 4 tygodnie od otrzymania żywej atenuowanej szczepionki. Należy pamiętać, że szczepionki nieżywe przeciwko grypie sezonowej oraz szczepionki mające na celu zapobieganie SARS-CoV-2 i chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19) są dozwolone
• Pacjenci ze współistniejącym rakiem urotelialnym bez przerzutów (oprócz MIBC z wrażliwymi zmianami FGFR) kwalifikują się do tego badania
• Wpływ erdafitynibu i atezolizumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory FGFR i przeciwciała monoklonalne mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania przez okres udział w badaniu, 1 miesiąc po zakończeniu leczenia erdafitynibem w monoterapii i 5 miesięcy po leczeniu skojarzonym erdafitynibem i atezolizumabem. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Kwalifikują się również uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji, którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak przewodowy in situ, rak macicy w stadium I, nieczerniakowy rak skóry, wycięty rak in situ lub ostatecznie leczony rak prostaty niskiego ryzyka
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjenci z przerzutami (w tym do mózgu) zostaną wykluczeni z tego badania, ponieważ do badania włączani są pacjenci z rakiem urotelialnym bez przerzutów

• Niekontrolowany ból związany z guzem

  • Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania
  • Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji
  • Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np. przerzut nadtwardówkowy, który nie jest obecnie związany z uciskiem na rdzeń kręgowy), należy rozważyć w razie potrzeby przed włączeniem do leczenia miejscowo-regionalnego
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Pacjenci z następującymi wcześniejszymi terapiami nie są dopuszczani:

  • Wcześniejsze inhibitory FGFR lub inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego PD-1/PD-L1 dla MIBC.
  • Wcześniejsza chemioterapia platyną
• Pacjenci z idiopatycznym włóknieniem płuc w wywiadzie, zapaleniem płuc (w tym wywołanym lekami), organizującym się zapaleniem płuc (tj. zarostowym zapaleniem oskrzelików, kryptogennym organizującym się zapaleniem płuc itp.) Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)

  • Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni
• Pacjenci z rozpoznanym pierwotnym niedoborem odporności
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek czynnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta

• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc)
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre lub wiele stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą się kwalifikować
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełnione są wszystkie następujące warunki:

    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania.
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagających psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnego działania lub doustnych steroidów) w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-alfa lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed cyklem 1, dzień 1

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie potrzeby w przypadku ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, niskie dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza
  • Pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) lub astmę lub kortykosteroidy w małych dawkach na niedociśnienie ortostatyczne lub niewydolność kory nadnerczy, kwalifikują się
• Pacjenci z istotną chorobą sercowo-naczyniową (taką jak choroba serca klasy III lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Pacjenci ze znacznymi endokrynologicznymi zmianami homeostazy wapniowo-fosforanowej, chyba że są dobrze kontrolowane
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
• Utrzymująca się hiperfosfatemia > GGN pomimo postępowania medycznego, w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku

• Pacjenci z czynną chorobą lub nieprawidłowością narządu wzroku, która może znacząco zwiększać ryzyko toksycznego działania na oczy:

  • Występowanie w przeszłości lub aktualne dowody centralnej retinopatii surowiczej lub niedrożności naczyń siatkówki
  • Aktywne mokre, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej
  • Retinopatia cukrzycowa z obrzękiem plamki żółtej
  • Niekontrolowana jaskra (zgodnie z lokalnym standardem opieki)
  • Patologia rogówki, taka jak zapalenie rogówki, zapalenie rogówki i spojówki, keratopatia, ścieranie rogówki oraz stan zapalny lub owrzodzenie
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia), z wyjątkiem łysienia
• Leczenie jakimkolwiek innym lekiem stosowanym w leczeniu raka pacjenta, w ciągu czterech okresów półtrwania lub 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do erdafitynibu lub atezolizumabu
• Historia