Prueba de medicamentos contra el cáncer Erdafitinib con o sin atezolizumab en pacientes con cáncer de vejiga localizado que no pueden recibir quimioterapia con cisplatino, ensayo NERA

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener enfermedad con invasión muscular, estadio tumoral T2-T4, N0-1, según la resección transuretral del tumor vesical (TURBT) realizada dentro de las 8 semanas anteriores a la inscripción
• Estadio clínico T2-T4, N0 o N1, M0 por TC tórax abdomen pelvis (o TC tórax y RM abdomen pelvis). La ecografía, la tomografía por emisión de positrones con flúor-18-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) y las radiografías simples no son métodos aceptables para evaluar la estadificación clínica en ausencia de tomografías computarizadas o resonancias magnéticas.
• Carcinoma urotelial confirmado histológicamente. Se permite el carcinoma urotelial con diferenciación variante independientemente del porcentaje. Se permite otra variante histológica si el carcinoma urotelial es la histología predominante (>= 50 %), excepto neuroendocrino (cualquier carcinoma neuroendocrino sería un criterio de exclusión)
• Los pacientes deben ser elegibles y estar planificados para RC con intención curativa, según lo determine un oncólogo urólogo

• Pacientes que no son elegibles para la quimioterapia basada en cisplatino o la rechazan.

  • Inelegibilidad para cisplatino definida como >= 1 de los siguientes criterios (modificados a partir de los criterios de Galsky): Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de >= 2, aclaramiento de creatinina (CrCl) estimado o medido o tasa de filtrado glomerular (TFG) < 60 ml/min, Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión (v) 5 grado >= 2 pérdida auditiva audiométrica o grado >= 2 neuropatía periférica
  • Para los pacientes elegibles para cisplatino que rechazan la quimioterapia neoadyuvante (NAC) basada en cisplatino, se debe documentar claramente la negativa del sujeto a recibir cisplatino. Se debe informar a los sujetos que la NAC basada en cisplatino puede mejorar las tasas de curación, y se desconoce si el cáncer de vejiga músculo-invasivo (MIBC) aberrante FGFR3/2 tiene mejores tasas de curación con erdafitinib neoadyuvante que la NAC basada en cisplatino

• Pacientes con alteraciones susceptibles de FGFR3/2, según pruebas de tejido tumoral o pruebas de ctDNA en sangre, realizadas por la institución local. (Dada la presencia de heterogeneidad intratumoral en el estado de FGFR3, se prefiere una muestra de la parte más profunda del tumor invasivo para la detección de FGFR tisular utilizando una muestra de TURBT de referencia)

  • Mutaciones del gen FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) o fusiones del gen FGFR (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7), según lo definido por la indicación actual de la FDA para erdafitinib, determinada por un laboratorio certificado por Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA). El investigador principal (PI) revisará todos los informes de pruebas clínicas para confirmar la elegibilidad
  • Los investigadores locales eligen el ensayo de detección de FGFR según lo que esté disponible (FoundationOne CDx, TSO500, Therascreen u otros). Si las capacidades locales de detección de FGFR no están disponibles, el equipo de estudio puede proporcionar apoyo financiero
  • El estado de FGFR se confirmará de forma centralizada y retrospectiva mediante la secuenciación del exoma completo (WES) y la secuenciación del ácido ribonucleico (ARN) en el laboratorio de genómica de la Red Nacional de Laboratorios Clínicos (NCLN), sin embargo, los pacientes pueden continuar con la aleatorización y el tratamiento del estudio antes de que se obtengan los resultados de las pruebas de confirmación. disponible

• Se permiten pacientes con las siguientes terapias previas:

  • Se permiten los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) de PD-1/PD-1 para el cáncer de vejiga no invasivo (NMIBC) si la última dosis se administró > 1 año antes de la aleatorización
  • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
  • Tratamiento a base de hierbas > 1 semana antes del ciclo 1, día 1 (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes del ciclo 1, día 1)
• Edad >= 18 años; debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de erdafitinib en combinación con atezolizumab en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos) (dentro de los 14 días posteriores al registro del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/mcL (dentro de los 14 días posteriores al registro en el estudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (estable durante 2 semanas sin transfusión ni agente estimulante de la eritropoyesis) (dentro de los 14 días posteriores al registro en el estudio)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (sin embargo, los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica >= 3 x ULN pueden inscribirse) (dentro de los 14 días posteriores al registro del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) aspartato aminotransferasa sérica [SGOT]/alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT] =< 2,5 x ULN institucional o =< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas (dentro de los 14 días posteriores al registro del estudio)
• Fosfatasa alcalina = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para pacientes con metástasis óseas o hepáticas documentadas) (dentro de los 14 días posteriores al registro del estudio)
• Creatinina sérica =< 1,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días posteriores al registro en el estudio) O aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min por Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días posteriores al registro en el estudio)
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 30 ml/min/1,73 m^2 dado que se trata de una población de pacientes no elegibles para cisplatino (dentro de los 14 días posteriores al registro del estudio)
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN (Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso o warfarina, deben estar en un dosis estable). (dentro de los 14 días posteriores al registro del estudio)
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dl (dentro de los 14 días posteriores al registro en el estudio)
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes deben estar en la clasificación funcional de la New York Heart Association de clase II o mejor
• Los pacientes deben tener más de 4 semanas desde que recibieron una vacuna viva atenuada. Tenga en cuenta que se permiten las vacunas no vivas para la influenza estacional y las vacunas destinadas a prevenir el SARS-CoV-2 y la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).
• Los pacientes con carcinoma urotelial del tracto superior concomitante no metastásico (además de MIBC con alteraciones susceptibles de FGFR) son elegibles para este ensayo.
• Se desconocen los efectos de erdafitinib y atezolizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de FGFR y los anticuerpos monoclonales son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración del participación en el estudio, 1 mes después de completar el agente único de erdafitinib y 5 meses después de la combinación de erdafitinib y atezolizumab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otra neoplasia maligna activa dentro de los 2 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años del 90 %), como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma ductal in situ, cáncer de útero en estadio I, cáncer de piel no melanoma, cáncer in situ resecado o cáncer de próstata de bajo riesgo tratado definitivamente
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
• Los pacientes con cualquier metástasis (incluido el cerebro) serán excluidos de este estudio ya que este estudio está reclutando pacientes con cáncer de vejiga urotelial no metastásico.

• Dolor relacionado con el tumor no controlado

  • Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio
  • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
• Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio

• No se permiten pacientes con las siguientes terapias previas:

  • Inhibidores previos de FGFR o inhibidores del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1 para MIBC.
  • Quimioterapia previa con platino
• Pacientes con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)

• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

  • Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX)
• Pacientes con inmunodeficiencia primaria conocida
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.

• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré o múltiples esclerosis, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieran psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia) en los 12 meses anteriores
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-alfa o interleucina [IL]-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del ciclo 1, día 1

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o anticipación de la necesidad para medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.
  • Son elegibles los pacientes que han recibido mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia adrenocortical.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase III o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Pacientes con alteraciones endocrinas significativas de la homeostasis del calcio/fosfato, a menos que estén bien controladas
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
• Hiperfosfatemia persistente > LSN a pesar del tratamiento médico, dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio

• Pacientes con trastorno ocular activo o anormalidad que probablemente aumente significativamente el riesgo de toxicidad ocular:

  • Antecedentes o evidencia actual de retinopatía serosa central u oclusión vascular retiniana
  • Degeneración macular húmeda asociada a la edad activa
  • Retinopatía diabética con edema macular
  • Glaucoma no controlado (según el estándar de atención local)
  • Patología corneal como queratitis, queratoconjuntivitis, queratopatía, abrasión corneal e inflamación o ulceración
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de la alopecia
• Tratamiento con cualquier otro agente administrado para el tratamiento del cáncer del paciente, dentro de las cuatro semividas o 4 semanas antes del ciclo 1, día 1, lo que sea más corto
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a erdafitinib o atezolizumab
• Historia de