Teste de medicamentos anticancerígenos Erdafitinibe com ou sem atezolizumabe em pacientes com câncer de bexiga localizado incapazes de receber quimioterapia com cisplatina, estudo NERA

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter doença músculo-invasiva, estágio tumoral T2-T4, N0-1, com base na ressecção transuretral do tumor da bexiga (TURBT) realizada dentro de 8 semanas antes da inscrição
• Estágio clínico T2-T4, N0 ou N1, M0 por TC tórax abdome pelve (ou TC tórax e RM abdome pelve). Ultrassonografia, tomografia por emissão de pósitrons com flúor-18-fluorodesoxiglicose (FDG-PET) e radiografias simples não são métodos aceitáveis ​​para avaliar o estadiamento clínico na ausência de tomografia computadorizada ou ressonância magnética
• Carcinoma urotelial confirmado histologicamente. Carcinoma urotelial com diferenciação variante é permitido independentemente da porcentagem. Outra variante histológica é permitida se o carcinoma urotelial for a histologia predominante (>= 50%), exceto neuroendócrino (qualquer carcinoma neuroendócrino seria um critério de exclusão)
• Os pacientes devem ser elegíveis e planejados para CR com intenção curativa, conforme determinado por um oncologista urológico

• Pacientes inelegíveis ou que recusam a quimioterapia à base de cisplatina.

  • Inelegibilidade para cisplatina definida como >= 1 dos seguintes critérios (modificado a partir dos critérios de Galsky): status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de >= 2, depuração de creatinina estimada ou medida (CrCl) ou taxa de filtrado glomerular (TFG) < 60 mL/min, Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v) 5 grau >= 2 perda auditiva audiométrica ou grau >= 2 neuropatia periférica
  • Para pacientes elegíveis para cisplatina que recusam a quimioterapia neoadjuvante (NAC) baseada em cisplatina, a recusa do sujeito à cisplatina deve ser claramente documentada. Os indivíduos devem ser informados de que o NAC baseado em cisplatina pode melhorar as taxas de cura, e não se sabe se o câncer de bexiga invasivo muscular (MIBC) aberrante FGFR3/2 tem melhores taxas de cura com erdafitinibe neoadjuvante do que NAC baseado em cisplatina

• Pacientes com alterações suscetíveis de FGFR3/2, com base em teste de tecido tumoral ou teste de ctDNA no sangue, realizado pela instituição local. (Dada a presença de heterogeneidade intratumoral no status FGFR3, uma amostra da parte mais profunda do tumor invasivo é preferida para triagem de FGFR tecidual usando amostra TURBT de linha de base)

  • Mutações do gene FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) ou fusões do gene FGFR (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7), conforme definido pela atual indicação do FDA para erdafitinibe, determinada por um laboratório certificado pela Emendas de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA). O investigador principal (PI) revisará todos os relatórios de testes clínicos para confirmar a elegibilidade
  • O ensaio de triagem FGFR é escolhido pelos investigadores locais dependendo do que está disponível (FoundationOne CDx, TSO500, Therascreen ou outros). Se os recursos locais de triagem de FGFR não estiverem disponíveis, a equipe de estudo pode fornecer apoio financeiro
  • O status de FGFR será confirmado centralmente e retrospectivamente usando sequenciamento de exoma total (WES) e sequenciamento de ácido ribonucleico (RNA) no laboratório de genômica da Rede Nacional de Laboratórios Clínicos (NCLN). disponível

• Pacientes com as seguintes terapias anteriores são permitidos:

  • Os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICIs) PD-1/PD-1 para câncer de bexiga não invasivo (NMIBC) são permitidos se a última dose foi administrada >1 ano antes da randomização
  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
  • Fitoterapia > 1 semana antes do ciclo 1, dia 1 (a fitoterapia destinada como terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do ciclo 1, dia 1)
• Idade >= 18 anos; como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de erdafitinibe em combinação com atezolizumabe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Status de desempenho ECOG = < 2 (Karnofsky 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos) (dentro de 14 dias após o registro no estudo)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 14 dias após o registro no estudo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (estável por 2 semanas sem transfusão ou agente estimulante da eritropoiese) (dentro de 14 dias após o registro no estudo)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina sérica >= 3 x LSN podem ser inscritos) (dentro de 14 dias após o registro no estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) aspartato aminotransferase sérica [SGOT]/alanina aminotransferase (ALT) transaminase glutâmica pirúvica sérica [SGPT] =< 2,5 x LSN institucional ou =< 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas (dentro de 14 dias após o registro no estudo)
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas) (dentro de 14 dias após o registro no estudo)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN institucional (dentro de 14 dias após o registro no estudo) OU depuração da creatinina >= 30 mL/min por Cockcroft-Gault (dentro de 14 dias após o registro no estudo)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2 dado que esta é uma população de pacientes inelegíveis para cisplatina (dentro de 14 dias do registro do estudo)
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN (Isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes que recebem anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso ou varfarina, devem estar em um dose estável.) (dentro de 14 dias após o registro do estudo)
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL (dentro de 14 dias após o registro no estudo)
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Os pacientes devem ter classificação funcional da New York Heart Association de classe II ou melhor
• Os pacientes devem estar a mais de 4 semanas de receber uma vacina viva atenuada. Observe que vacinas não vivas para influenza sazonal e vacinas destinadas a prevenir SARS-CoV-2 e doença de coronavírus 2019 (COVID-19) são permitidas
• Pacientes com carcinoma urotelial do trato superior não metastático concomitante (além de MIBC com alterações FGFR suscetíveis) são elegíveis para este estudo
• Os efeitos de erdafitinibe e atezolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores de FGFR e os anticorpos monoclonais são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o período de participação no estudo, 1 mês após a conclusão do agente único de erdafitinibe e 5 meses após a combinação de erdafitinibe e atezolizumabe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade ativa dentro de 2 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS de 5 anos 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma ductal in situ, câncer uterino estágio I, câncer de pele não melanoma, câncer in situ ressecado ou câncer de próstata de baixo risco tratado definitivamente
• Histórico de doença leptomeníngea
• Pacientes com quaisquer metástases (incluindo cérebro) serão excluídos deste estudo, pois este estudo está inscrevendo pacientes com câncer de bexiga urotelial não metastático

• Dor não controlada relacionada ao tumor

  • Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo
  • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido
  • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo

• Pacientes com as seguintes terapias anteriores não são permitidos:

  • Inibidores anteriores de FGFR ou inibidores do ponto de verificação imunológico PD-1/PD-L1 para MIBC.
  • Quimioterapia de platina prévia
• Pacientes com história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido

• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)

  • Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos
• Pacientes com imunodeficiência primária conhecida
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente

• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

  • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo
• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre ou múltiplas esclerose, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência.
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteróides orais) nos 12 meses anteriores
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon [IFN]-alfa ou interleucina [IL]-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do ciclo 1, dia 1

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação da necessidade para medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dose ou dose única de pulsos de medicamentos imunossupressores sistêmicos (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis após a confirmação do investigador principal.
  • Pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical são elegíveis
• Pacientes com doença cardiovascular significativa (como classe III da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Pacientes com alterações endócrinas significativas da homeostase cálcio/fosfato, a menos que bem controladas
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
• Hiperfosfatemia persistente > LSN apesar do tratamento médico, dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo

• Pacientes com distúrbio ou anormalidade ocular ativa com probabilidade de aumentar significativamente o risco de toxicidade ocular:

  • História ou evidência atual de retinopatia serosa central ou oclusão vascular retiniana
  • Degeneração macular úmida ativa relacionada à idade
  • Retinopatia diabética com edema macular
  • Glaucoma não controlado (de acordo com o padrão de atendimento local)
  • Patologia da córnea, como ceratite, ceratoconjuntivite, ceratopatia, abrasão da córnea e inflamação ou ulceração
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Tratamento com qualquer outro agente administrado para o tratamento do câncer do paciente, dentro de quatro meias-vidas ou 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, o que for mais curto
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a erdafitinibe ou atezolizumabe
• História de