Test di farmaci antitumorali Erdafitinib con o senza atezolizumab in pazienti con carcinoma localizzato della vescica non in grado di ricevere chemioterapia con cisplatino, studio NERA

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una malattia muscolo-invasiva, stadio del tumore T2-T4, N0-1, basata sulla resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) eseguita entro 8 settimane prima dell'arruolamento
• Stadio clinico T2-T4, N0 o N1, M0 mediante TC torace addome bacino (o TC torace e RM addome bacino). L'ecografia, la tomografia a emissione di positroni con fluoro-18-fluorodesossiglucosio (FDG-PET) e i normali raggi X non sono metodi accettabili per valutare la stadiazione clinica in assenza di scansioni TC o MRI
• Carcinoma uroteliale istologicamente confermato. Il carcinoma uroteliale con differenziazione delle varianti è consentito indipendentemente dalla percentuale. È consentita un'altra variante istologica se il carcinoma uroteliale è l'istologia predominante (>= 50%), ad eccezione del carcinoma neuroendocrino (qualsiasi carcinoma neuroendocrino sarebbe un criterio di esclusione)
• I pazienti devono essere idonei e pianificati per RC con intento curativo, come determinato da un oncologo urologico

• Pazienti non idonei o che rifiutano la chemioterapia a base di cisplatino.

  • Inammissibilità al cisplatino definita come >= 1 dei seguenti criteri (modificati dai criteri di Galsky): performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >= 2, clearance della creatinina stimata o misurata (CrCl) o velocità del filtrato glomerulare (VFG) < 60 mL/min, versione CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (v) 5 grado >= 2 sordità audiometrica o grado >= 2 neuropatia periferica
  • Per i pazienti idonei al cisplatino che rifiutano la chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino (NAC), il rifiuto del soggetto per il cisplatino deve essere chiaramente documentato. I soggetti devono essere informati che il NAC a base di cisplatino può migliorare i tassi di guarigione e non è noto se il carcinoma della vescica muscolo-invasivo aberrante FGFR3/2 (MIBC) abbia tassi di guarigione migliori con erdafitinib neoadiuvante rispetto al NAC a base di cisplatino

• Pazienti con alterazioni FGFR3/2 suscettibili, sulla base di test del tessuto tumorale o test del ctDNA del sangue, eseguiti dall'istituzione locale. (Data la presenza di eterogeneità intratumorale nello stato FGFR3, un campione della parte più profonda del tumore invasivo è preferito per lo screening del FGFR tissutale utilizzando il campione TURBT al basale)

  • Mutazioni del gene FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) o fusioni del gene FGFR (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7), come definite dall'attuale indicazione FDA per erdafitinib, determinate da un laboratorio certificato da Emendamenti per il miglioramento del laboratorio clinico (CLIA). Il ricercatore principale (PI) esaminerà tutti i rapporti sui test clinici per confermare l'idoneità
  • Il test di screening FGFR viene scelto dagli investigatori locali in base a ciò che è disponibile (FoundationOne CDx, TSO500, Therascreen o altri). Se le capacità locali di screening FGFR non sono disponibili, il team di studio potrebbe essere in grado di fornire supporto finanziario
  • Lo stato di FGFR sarà confermato centralmente e retrospettivamente utilizzando il sequenziamento dell'intero esoma (WES) e il sequenziamento dell'acido ribonucleico (RNA) presso il laboratorio di genomica del National Clinical Laboratory Network (NCLN), tuttavia i pazienti possono procedere con la randomizzazione e il trattamento in studio prima che vengano effettuati i risultati dei test di conferma disponibile

• Sono ammessi pazienti con le seguenti terapie precedenti:

  • Gli inibitori del checkpoint immunitario PD-1/PD-1 (ICI) per il carcinoma della vescica non invasivo (NMIBC) sono consentiti se l'ultima dose è stata somministrata >1 anno prima della randomizzazione
  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
  • Terapia erboristica >1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1 (la terapia erboristica intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1)
• Età >= 18 anni; poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di erdafitinib in combinazione con atezolizumab in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti) (entro 14 giorni dalla registrazione dello studio)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 14 giorni dalla registrazione allo studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL (stabile per 2 settimane senza trasfusione o agente stimolante l'eritropoiesi) (entro 14 giorni dalla registrazione allo studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica >= 3 x ULN possono essere arruolati) (entro 14 giorni dalla registrazione dello studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) aspartato aminotransferasi sierica [SGOT]/alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT] =< 2,5 x ULN istituzionale o =< 5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche (entro 14 giorni dalla registrazione dello studio)
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee) (entro 14 giorni dalla registrazione dello studio)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni dalla registrazione allo studio) OPPURE clearance della creatinina >= 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault (entro 14 giorni dalla registrazione allo studio)
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 30 ml/min/1,73 m^2 dato che si tratta di una popolazione di pazienti non ammissibili al cisplatino (entro 14 giorni dalla registrazione dello studio)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 X ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso o warfarin, devono essere in terapia dose stabile.) (entro 14 giorni dall'iscrizione allo studio)
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL (entro 14 giorni dalla registrazione allo studio)
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association di classe II o superiore
• I pazienti devono avere più di 4 settimane dalla somministrazione di un vaccino vivo attenuato. Si noti che sono consentiti i vaccini non vivi per l'influenza stagionale e i vaccini destinati a prevenire la SARS-CoV-2 e la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19)
• I pazienti con carcinoma uroteliale del tratto superiore concomitante non metastatico (oltre a MIBC con alterazioni FGFR suscettibili) sono eleggibili per questo studio
• Gli effetti di erdafitinib e atezolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori FGFR e gli anticorpi monoclonali sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata di partecipazione allo studio, 1 mese dopo il completamento del trattamento con erdafitinib in monoterapia e 5 mesi dopo la combinazione di erdafitinib e atezolizumab. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di un altro tumore maligno attivo entro 2 anni prima dello screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, percentuale di OS a 5 anni del 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma duttale in situ, carcinoma uterino in stadio I, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma resecato in situ o carcinoma prostatico a basso rischio trattato definitivamente
• Storia della malattia leptomeningea
• I pazienti con qualsiasi metastasi (compreso il cervello) saranno esclusi da questo studio poiché questo studio sta arruolando pazienti con carcinoma della vescica uroteliale non metastatico

• Dolore incontrollato correlato al tumore

  • I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio
  • Le lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero
  • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio

• Non sono ammessi pazienti con le seguenti terapie precedenti:

  • Precedenti inibitori FGFR o inibitori del check point immunitario PD-1/PD-L1 per MIBC.
  • Precedente chemioterapia al platino
• Pazienti con anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

  • Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
• Pazienti con immunodeficienza primaria nota
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del paziente

• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

  • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre o più sclerosi, con le seguenti eccezioni:

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza.
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (che non richiede psoraleni più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali) negli ultimi 12 mesi
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale dei due è più lungo) prima del ciclo 1, giorno 1

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione del bisogno per farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio o una singola dose pulsata di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei dopo che è stata ottenuta la conferma del ricercatore principale
  • Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
• Pazienti con malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe III o superiore secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Pazienti con significative alterazioni endocrine dell'omeostasi del calcio/fosfato, a meno che non siano ben controllati
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
• Iperfosfatemia persistente > ULN nonostante la gestione medica, entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio

• Pazienti con disturbi oculari attivi o anomalie che possono aumentare significativamente il rischio di tossicità oculare:

  • Anamnesi o evidenza attuale di retinopatia sierosa centrale o occlusione vascolare retinica
  • Degenerazione maculare attiva umida legata all'età
  • Retinopatia diabetica con edema maculare
  • Glaucoma non controllato (secondo lo standard di cura locale)
  • Patologia corneale come cheratite, cheratocongiuntivite, cheratopatia, abrasione corneale e infiammazione o ulcerazione
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Trattamento con qualsiasi altro agente somministrato per il trattamento del cancro del paziente, entro quattro emivite o 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, qualunque sia il più breve
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a erdafitinib o atezolizumab
• Storia di