Az Erdafitinib rákellenes szerek tesztelése atezolizumabbal vagy anélkül olyan lokalizált hólyagrákos betegeknél, akik nem kaphatnak ciszplatin kemoterápiát, NERA vizsgálat

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek izom-invazív betegségben kell szenvedniük, a tumor stádiuma T2-T4, N0-1, a hólyagdaganat transzuretrális reszekciója (TURBT) alapján, amelyet a felvételt megelőző 8 héten belül végeztek.
• Klinikai stádium T2-T4, N0 vagy N1, M0 mellkasi hasmedence CT-vel (vagy CT mellkasi és MRI hasi medence). Az ultrahang, a fluor-18-fluor-dezoxiglükóz pozitronemissziós tomográfia (FDG-PET) és a sima röntgensugarak nem elfogadható módszerek a klinikai stádium meghatározására CT vagy MRI vizsgálatok hiányában.
• Szövettanilag igazolt uroteliális karcinóma. Az uroteliális karcinóma változatos differenciálással a százaléktól függetlenül megengedett. Más szövettani változat is megengedett, ha az uroteliális karcinóma az uralkodó szövettan (>= 50%), kivéve a neuroendokrin (bármilyen neuroendokrin karcinóma kizárási kritérium lenne)
• A betegeknek alkalmasnak kell lenniük a gyógyító szándékú RC-re, és azt egy urológiai onkológus határozza meg.

• Olyan betegek, akik nem jogosultak ciszplatin-alapú kemoterápiára, vagy elutasítják azt.

  • A ciszplatinra való alkalmatlanság az alábbi kritériumok közül >= 1 (a Galsky-kritériumokból módosítva): Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) >= 2, becsült vagy mért kreatinin-clearance (CrCl) vagy glomeruláris szűrlet aránya (GFR) < 60 ml/perc, a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) verzió (v) 5. fokozat >= 2. fokozatú audiometriai hallásvesztés vagy >= 2. fokozatú perifériás neuropátia
  • Azon ciszplatin-kezelésre jogosult betegek esetében, akik elutasítják a ciszplatin-alapú ciszplatin-alapú neoadjuváns kemoterápiát (NAC), az alany ciszplatin-kezelésének elutasítását egyértelműen dokumentálni kell. Az alanyokat tájékoztatni kell arról, hogy a ciszplatin alapú NAC javíthatja a gyógyulási arányt, és nem ismert, hogy az FGFR3/2 aberráns izom-invazív hólyagrák (MIBC) gyógyulási aránya jobb-e neoadjuváns erdafitinib mellett, mint a ciszplatin alapú NAC

• Érzékeny FGFR3/2 elváltozásokkal rendelkező betegek daganatszövet-vizsgálat, vagy a helyi intézmény által végzett vér ctDNS vizsgálata alapján. (Tekintettel az intratumorális heterogenitásra az FGFR3 státuszban, az invazív tumor mélyebb részéből vett mintát részesítjük előnyben a szöveti FGFR szűréshez, TURBT alapmintával)

  • FGFR3 génmutációk (R248C, S249C, G370C, Y373C) vagy FGFR génfúziók (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7), az erdafitinib által igazolt jelenlegi FDA-javallatok szerint, Clinical Laboratory Development Módosítások (CLIA). A vezető vizsgáló (PI) minden klinikai vizsgálati jelentést áttekint a jogosultság megerősítése érdekében
  • Az FGFR szűrővizsgálatot a helyi vizsgálók választják ki attól függően, hogy mi áll rendelkezésre (FoundationOne CDx, TSO500, Therascreen vagy mások). Ha nem állnak rendelkezésre helyi FGFR szűrési képességek, a kutatócsoport finanszírozási támogatást nyújthat
  • Az FGFR-státuszt központilag és retrospektíven igazolják teljes exome szekvenálás (WES) és ribonukleinsav (RNS) szekvenálás segítségével a National Clinical Laboratory Network (NCLN) genomikai laborjában, azonban a betegek folytathatják a randomizálást és a vizsgálati kezelést, mielőtt megerősítik a vizsgálati eredményeket. elérhető

• A következő terápiákban részesülő betegek megengedettek:

  • A nem invazív hólyagrák (NMIBC) PD-1/PD-1 immunkontrollpont-gátlói (ICI-k) akkor megengedettek, ha az utolsó adagot a randomizálás előtt több mint 1 évvel adták be.
  • Hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók
  • Gyógynövényterápia > 1 héttel az 1. ciklus előtt, 1. nap (a rákellenes terápiának szánt gyógynövényes terápiát legalább 1 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt meg kell szakítani)
• Életkor >= 18 év; Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az erdafitinib és atezolizumab kombinációs alkalmazásáról 18 év alatti betegeknél adagolással vagy mellékhatásokkal kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból
• ECOG teljesítményállapot =< 2 (Karnofsky 60%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL (granulocita kolónia stimuláló faktor támogatása nélkül) (a vizsgálat regisztrációjától számított 14 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (a vizsgálat regisztrációjától számított 14 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (2 hétig stabil transzfúzió vagy eritropoézist stimuláló szer nélkül) (a vizsgálat regisztrációjától számított 14 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (azonban olyan ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek is bevonhatók, akiknek a szérum bilirubin szintje >= a normálérték felső határának 3-szorosa) (a vizsgálati regisztrációt követő 14 napon belül)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) szérum aszpartát aminotranszferáz [SGOT]/alanin aminotranszferáz (ALT) szérum glutaminsav-piruvics transzamináz [SGPT] =< 2,5 x intézményi ULN vagy =< 5 x ULN májmetasztázisos betegeknél (a vizsgálat regisztrációjától számított 14 napon belül)
• Alkáli foszfatáz =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN a dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegeknél) (a vizsgálati regisztrációt követő 14 napon belül)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x intézményi ULN (a vizsgálat regisztrációját követő 14 napon belül) VAGY kreatinin clearance >= 30 ml/perc Cockcroft-Gault szerint (a vizsgálat regisztrációját követő 14 napon belül)
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 30 ml/perc/1,73 m^2, mivel ez egy ciszplatinra alkalmatlan betegpopuláció (a vizsgálat regisztrációjától számított 14 napon belül)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 X ULN (Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátlót; a terápiás véralvadásgátlót, például kis súlyú heparint vagy warfarint kapó betegeknek stabil dózis.) (a regisztrációtól számított 14 napon belül)
• Szérum albumin >= 2,5 g/dl (a vizsgálat regisztrációjától számított 14 napon belül)
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• A betegeknek a New York Heart Association funkcionális besorolása szerint II. vagy jobb osztályba kell tartozniuk
• A betegeknek több mint 4 hetesnek kell lenniük az élő attenuált vakcina beadása után. Felhívjuk figyelmét, hogy a szezonális influenza elleni nem élő vakcinák, valamint a SARS-CoV-2 és a 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) megelőzésére szolgáló vakcinák engedélyezettek.
• A nem áttétet okozó egyidejű felső traktus uroteliális karcinómában szenvedő betegek (a fogékony FGFR-elváltozásokkal járó MIBC-n kívül) jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Az erdafitinib és az atezolizumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel az FGFR-gátlók és a monoklonális antitestek teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálat időtartama alatt. a vizsgálatban való részvételt követően 1 hónappal az erdafitinib monoterápiás kezelés befejezése után, és 5 hónappal az erdafitinib és atezolizumab kombináció befejezése után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a korlátozott döntéshozatali képességű résztvevők is részt vehetnek, akiknek törvényesen meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.

Kizárási kritériumok:

• A szűrést megelőző 2 éven belül más aktív rosszindulatú daganat a kórtörténetében, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS arány 90%), mint például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, ductalis carcinoma in situ, I. stádiumú méhrák, nem melanómás bőrrák, in situ reszekált rák vagy véglegesen kezelt alacsony kockázatú prosztatarák
• Leptomeningealis betegség története
• Bármilyen áttéttel (beleértve az agyat is) szenvedő betegeket kizárjuk ebből a vizsgálatból, mivel ebbe a vizsgálatba nem áttétes urotheliális hólyagrákban szenvedő betegeket vonnak be.

• Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom

  • A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk
  • A palliatív sugárkezelésre alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a felvétel előtt kezelni kell. A betegeket fel kell gyógyulni a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak
  • A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznak további növekedéssel (pl. epidurális áttétek, amelyek jelenleg nem kapcsolódnak gerincvelő-kompresszióhoz), mérlegelni kell a loko-regionális terápia alkalmazását, ha szükséges, a felvétel előtt.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül végzett jelentős sebészeti beavatkozás, a diagnózistól eltérő

• A következő terápiákban részesülő betegek nem engedélyezettek:

  • Korábbi FGFR-inhibitorok vagy PD-1/PD-L1 immunellenőrző pont-gátlók a MIBC-hez.
  • Korábbi platina kemoterápia
• Olyan betegek, akiknek anamnézisében idiopátiás tüdőfibrózis, pneumonitis (beleértve a gyógyszer okozta gyulladást is), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.) vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek mutatkoztak a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett

• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban)

  • Tartós katéterrel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek
• Ismert elsődleges immunhiányos betegek
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás vagy bármely olyan aktív fertőzés miatti kórházi kezelést, amely befolyásolhatja a beteg biztonságát

• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül

  • Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumot kapnak (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációjának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra
• Korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek

• Autoimmun betegség kórtörténete vagy kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma vagy többszörös szklerózis, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, stabil dózisú pajzsmirigypótló hormon mellett jogosultak lehetnek
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, alkalmasak lehetnek

  • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség.
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú orális szteroidok) az elmúlt 12 hónapban
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon [IFN]-alfát vagy interleukin [IL]-2-t) a gyógyszer 4 héten belül vagy öt felezési idején belül (amelyik hosszabb) az 1. ciklus 1. napja előtt

• Kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor [anti-TNF] szereket) az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon vagy a szükségesség előrejelzése előtt szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri pulzus dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén), jogosultak a vizsgálatvezető megerősítése után.
  • Azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvesekéreg-elégtelenség kezelésére
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül jelentős szív- és érrendszeri betegségben (például a New York Heart Association III. vagy annál magasabb osztályú szívbetegségben, szívinfarktusban vagy agyi érbetegségben) szenvedő betegek, instabil aritmiában vagy instabil anginában szenvednek.
• A kalcium/foszfát homeosztázis jelentős endokrin elváltozásaiban szenvedő betegek, kivéve, ha jól kontrollált
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)
• Az orvosi kezelés ellenére tartós hyperphosphataemia > ULN, a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 14 napon belül

• Aktív szembetegségben vagy rendellenességben szenvedő betegek, akik valószínűleg jelentősen növelik a szemtoxicitás kockázatát:

  • A centrális savós retinopátia vagy a retina vaszkuláris elzáródása anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban
  • Aktív nedves, időskori makuladegeneráció
  • Diabéteszes retinopátia makulaödémával
  • Nem kontrollált glaukóma (a helyi ellátási standard szerint)
  • A szaruhártya patológiái, például keratitis, keratoconjunctivitis, keratopathia, szaruhártya-kopás és gyulladás vagy fekélyesedés
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van), az alopecia kivételével
• Bármilyen más szerrel végzett kezelés, amelyet a beteg daganatos betegségének kezelésére alkalmaznak, négy felezési időn belül vagy 4 héttel az 1. ciklust megelőző 1. napon, attól függően, hogy melyik a rövidebb
• Az erdafitinibhez vagy az atezolizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a történelemben
• Története