Тестирование противораковых препаратов Эрдафитиниб с атезолизумабом или без него у пациентов с локализованным раком мочевого пузыря, которые не могут получать химиотерапию цисплатином, исследование NERA

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь мышечно-инвазивное заболевание, стадия опухоли T2-T4, N0-1, на основании трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУРМП), выполненной в течение 8 недель до включения в исследование.
• Клиническая стадия Т2-Т4, N0 или N1, М0 по данным КТ грудной клетки и брюшной полости таза (или КТ органов грудной клетки и МРТ брюшной полости и малого таза). Ультразвук, позитронно-эмиссионная томография с фтор-18-фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) и простое рентгенологическое исследование не являются приемлемыми методами оценки клинической стадии при отсутствии КТ или МРТ.
• Гистологически подтвержденная уротелиальная карцинома. Уротелиальная карцинома с вариантной дифференцировкой допускается независимо от процента. Допускается другой вариант гистологии, если преобладает уротелиальная карцинома (>= 50%), за исключением нейроэндокринной (любая нейроэндокринная карцинома будет критерием исключения)
• Пациенты должны соответствовать критериям и быть запланированными для радикального лечения с лечебной целью, как это определено урологом-онкологом.

• Пациенты, которые не подходят для химиотерапии на основе цисплатина или отказываются от нее.

  • Неприемлемость цисплатина определяется как >= 1 из следующих критериев (модифицированных из критериев Гальски): Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) функциональное состояние (PS) >= 2, расчетный или измеренный клиренс креатинина (CrCl) или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин, версия Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) (v) 5 степень >= 2 аудиометрическая потеря слуха или степень >= 2 периферическая невропатия
  • Для пациентов, имеющих право на цисплатин, которые отказываются от неоадъювантной химиотерапии (НАХ) на основе цисплатина, отказ субъекта от цисплатина должен быть четко задокументирован. Субъекты должны быть проинформированы о том, что NAC на основе цисплатина может улучшить показатели излечения, и неизвестно, имеет ли аберрантный мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC) FGFR3/2 лучшие показатели излечения при неоадъювантной терапии эрдафитинибом, чем NAC на основе цисплатина.

• Пациенты с чувствительными изменениями FGFR3/2 на основании анализа опухолевой ткани или анализа цДНК крови, проведенного местным учреждением. (Учитывая наличие внутриопухолевой гетерогенности в статусе FGFR3, образец более глубокой части инвазивной опухоли предпочтительнее для скрининга тканевого FGFR с использованием исходного образца TURBT)

  • Мутации гена FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) или слияния генов FGFR (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7), как определено текущим показанием FDA для эрдафитиниба, определено лабораторией, сертифицированной Поправки к улучшению клинической лаборатории (CLIA). Главный исследователь (PI) рассмотрит все отчеты о клинических испытаниях, чтобы подтвердить соответствие критериям.
  • Скрининговый анализ FGFR выбирается местными исследователями в зависимости от того, что доступно (FoundationOne CDx, TSO500, Therascreen или другие). Если местные возможности скрининга FGFR недоступны, исследовательская группа может оказать финансовую поддержку.
  • Статус FGFR будет подтвержден централизованно и ретроспективно с использованием секвенирования полного экзома (WES) и секвенирования рибонуклеиновой кислоты (РНК) в лаборатории геномики Национальной сети клинических лабораторий (NCLN), однако пациенты могут продолжить рандомизацию и исследуемое лечение до получения результатов подтверждающего тестирования. доступный

• Допускаются пациенты со следующей предшествующей терапией:

  • Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) PD-1/PD-1 при неинвазивном раке мочевого пузыря (NMIBC) разрешены, если последняя доза была введена более чем за 1 год до рандомизации.
  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
  • Терапия травами более чем за 1 неделю до цикла 1, день 1 (лечение травами, предназначенное для противораковой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до цикла 1, день 1)
• Возраст >= 18 лет; поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении эрдафитиниба в комбинации с атезолизумабом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус производительности ECOG = < 2 (Karnofsky 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора) (в течение 14 дней после регистрации в исследовании)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней после регистрации в исследовании)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (стабильный в течение 2 недель без переливания крови или стимуляторов эритропоэза) (в течение 14 дней после регистрации в исследовании)
• Общий билирубин = <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (однако могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке >= 3 x ВГН) (в течение 14 дней после регистрации в исследовании)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) аспартатаминотрансфераза в сыворотке [SGOT]/аланинаминотрансфераза (ALT) глутаминовая пировиноградная трансаминаза в сыворотке [SGPT] = < 2,5 x ВГН учреждения или = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень (в течение 14 дней после регистрации в исследовании)
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для пациентов с подтвержденными метастазами в печень или кости) (в течение 14 дней после регистрации в исследовании)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН учреждения (в течение 14 дней после регистрации в исследовании) ИЛИ клиренс креатинина > = 30 мл/мин по Кокрофту-Голту (в течение 14 дней после регистрации в исследовании)
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 30 мл/мин/1,73 m^2, учитывая, что это популяция пациентов, не подходящих для приема цисплатина (в течение 14 дней после регистрации в исследовании).
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 X ВГН (Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как гепарин с низким весом или варфарин, должны стабильная доза.) (в течение 14 дней после регистрации на обучение)
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл (в течение 14 дней после регистрации в исследовании)
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты должны иметь класс II или выше по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Пациентам должно пройти более 4 недель после введения живой аттенуированной вакцины. Обратите внимание, что разрешены неживые вакцины от сезонного гриппа и вакцины, предназначенные для предотвращения SARS-CoV-2 и коронавирусной болезни 2019 (COVID-19).
• Пациенты с неметастатической сопутствующей уротелиальной карциномой верхних мочевых путей (в дополнение к MIBC с чувствительными изменениями FGFR) имеют право на участие в этом исследовании.
• Влияние эрдафитиниба и атезолизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы FGFR и моноклональные антитела обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование в течение участия в исследовании, через 1 месяц после завершения монотерапии эрдафитинибом и через 5 месяцев после комбинации эрдафитиниба и атезолизумаба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• История другого активного злокачественного новообразования в течение 2 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя частота выживаемости 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, протоковая карцинома in situ, рак матки I стадии, немеланомный рак кожи, резецированный рак in situ или радикально леченный рак предстательной железы низкого риска
• История лептоменингиальной болезни
• Пациенты с любыми метастазами (включая головной мозг) будут исключены из этого исследования, так как в это исследование включаются пациенты с неметастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря.

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

  • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.
  • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен
  • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.
• Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.

• Не допускаются пациенты со следующей предшествующей терапией:

  • Предыдущие ингибиторы FGFR или ингибиторы иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 для MIBC.
  • Предыдущая химиотерапия платиной
• Пациенты с идиопатическим легочным фиброзом, пневмонитом (в том числе вызванным лекарствами), организующейся пневмонией (например, облитерирующим бронхиолитом, криптогенной организующейся пневмонией и т. д.) или признаками активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)

• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

  • Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
• Пациенты с известным первичным иммунодефицитом
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии, тяжелой пневмонии или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.

• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения

  • Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или множественные склероз, за ​​следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) допускаются при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных стероидов) в течение предыдущих 12 месяцев
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-альфа или интерлейкин [IL]-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до цикла 1, день 1

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, в день 1 или в ожидании необходимости для системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

  • Пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие после получения подтверждения главного исследователя.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или адренокортикальной недостаточности, имеют право на участие.
• Пациенты со значительным сердечно-сосудистым заболеванием (например, сердечно-сосудистые заболевания класса III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Пациенты со значительными эндокринными изменениями кальциево-фосфатного гомеостаза, если они не контролируются должным образом.
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
• Стойкая гиперфосфатемия > ВГН, несмотря на медикаментозное лечение, в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата

• Пациенты с активным глазным заболеванием или аномалией, которые могут значительно увеличить риск глазной токсичности:

  • История или текущие данные о центральной серозной ретинопатии или окклюзии сосудов сетчатки
  • Активная влажная возрастная макулярная дегенерация
  • Диабетическая ретинопатия с макулярным отеком
  • Неконтролируемая глаукома (в соответствии с местным стандартом лечения)
  • Патология роговицы, такая как кератит, кератоконъюнктивит, кератопатия, эрозия роговицы, воспаление или изъязвление
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Лечение любым другим агентом, назначаемым для лечения рака пациента, в течение четырех периодов полувыведения или за 4 недели до цикла 1, день 1, в зависимости от того, что короче.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к эрдафитинибу или атезолизумабу.
• История