Antikankergeneesmiddelen testen Erdafitinib met of zonder atezolizumab bij patiënten met gelokaliseerde blaaskanker die geen chemotherapie met cisplatine kunnen krijgen, NERA-onderzoek

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten spierinvasieve ziekte hebben, tumorstadium T2-T4, N0-1, op basis van transurethrale resectie van blaastumor (TURBT) uitgevoerd binnen 8 weken voorafgaand aan inschrijving
• Klinisch stadium T2-T4, N0 of N1, M0 door CT thorax buik bekken (of CT thorax en MRI buik bekken). Echografie, fluor-18-fluordeoxyglucose positronemissietomografie (FDG-PET) en gewone röntgenfoto's zijn geen aanvaardbare methoden om de klinische stadiëring te evalueren bij afwezigheid van CT- of MRI-scans
• Histologisch bevestigd urotheelcarcinoom. Urotheelcarcinoom met variantdifferentiatie is ongeacht het percentage toegestaan. Andere histologievarianten zijn toegestaan ​​als urotheelcarcinoom de overheersende histologie is (>= 50%), behalve neuro-endocrien (elk neuro-endocrien carcinoom zou een uitsluitingscriterium zijn)
• Patiënten moeten in aanmerking komen en gepland zijn voor RC met curatieve intentie, zoals bepaald door een urologische oncoloog

• Patiënten die niet in aanmerking komen voor op cisplatine gebaseerde chemotherapie of deze afwijzen.

  • Ongeschiktheid voor cisplatine gedefinieerd als >= 1 van de volgende criteria (gewijzigd ten opzichte van de Galsky-criteria): Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) van >= 2, geschatte of gemeten creatinineklaring (CrCl) of glomerulaire filtraatsnelheid (GFR) < 60 ml/min, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v) 5 graad >= 2 audiometrisch gehoorverlies of graad >= 2 perifere neuropathie
  • Voor cisplatine-geschikte patiënten die cisplatine-gebaseerde cisplatine-gebaseerde neoadjuvante chemotherapie (NAC) afwijzen, moet de weigering van de proefpersoon voor cisplatine duidelijk worden gedocumenteerd. Proefpersonen moeten worden geïnformeerd dat op cisplatine gebaseerde NAC de genezingspercentages kan verbeteren, en het is niet bekend of FGFR3/2 afwijkende spierinvasieve blaaskanker (MIBC) betere genezingspercentages heeft met neoadjuvant erdafitinib dan cisplatine-gebaseerde NAC

• Patiënten met gevoelige FGFR3/2-veranderingen, gebaseerd op tumorweefseltesten of bloed-ctDNA-testen, uitgevoerd door de lokale instelling. (Gezien de aanwezigheid van intratumorale heterogeniteit in FGFR3-status, heeft een monster van het diepere deel van de invasieve tumor de voorkeur voor weefsel-FGFR-screening met behulp van baseline TURBT-monster)

  • FGFR3-genmutaties (R248C, S249C, G370C, Y373C) of FGFR-genfusies (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7), zoals gedefinieerd door de huidige FDA-indicatie voor erdafitinib, bepaald door een laboratorium dat is gecertificeerd door Verbeteringen voor klinische laboratoria (CLIA). De hoofdonderzoeker (PI) zal alle klinische testrapporten beoordelen om te bevestigen dat ze in aanmerking komen
  • De FGFR-screeningstest wordt gekozen door de lokale onderzoekers, afhankelijk van wat er beschikbaar is (FoundationOne CDx, TSO500, Therascreen of anderen). Als lokale FGFR-screeningmogelijkheden niet beschikbaar zijn, kan het onderzoeksteam mogelijk financiële ondersteuning bieden
  • De FGFR-status zal centraal en retrospectief worden bevestigd met behulp van hele exome sequencing (WES) en ribonucleïnezuur (RNA) sequencing in het National Clinical Laboratory Network (NCLN) genomics lab, maar patiënten kunnen doorgaan met randomisatie en studiebehandeling voordat de testresultaten worden bevestigd beschikbaar

• Patiënten met de volgende eerdere therapieën zijn toegestaan:

  • PD-1/PD-1 immuuncontrolepuntremmers (ICI's) voor niet-invasieve blaaskanker (NMIBC) zijn toegestaan ​​als de laatste dosis >1 jaar voorafgaand aan randomisatie werd gegeven
  • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
  • Kruidentherapie >1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 worden gestaakt)
• Leeftijd >= 18 jaar; omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van erdafitinib in combinatie met atezolizumab bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie
• ECOG-prestatiestatus =< 2 (Karnofsky 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor) (binnen 14 dagen na onderzoeksregistratie)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcL (binnen 14 dagen na onderzoeksregistratie)
• Hemoglobine >= 9 g/dL (2 weken stabiel zonder transfusie of erytropoësestimulerend middel) (binnen 14 dagen na onderzoeksregistratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met een bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel >= 3 x ULN hebben, kunnen echter worden ingeschreven) (binnen 14 dagen na onderzoeksregistratie)
• Aspartaataminotransferase (AST) serumaspartaataminotransferase [SGOT]/alanineaminotransferase (ALT) serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT] =< 2,5 x institutionele ULN of =< 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen (binnen 14 dagen na onderzoeksregistratie)
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen) (binnen 14 dagen na onderzoeksregistratie)
• Serumcreatinine =< 1,5 x institutionele ULN (binnen 14 dagen na onderzoeksregistratie) OF creatinineklaring >= 30 ml/min door Cockcroft-Gault (binnen 14 dagen na onderzoeksregistratie)
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 aangezien dit een patiëntenpopulatie is die niet in aanmerking komt voor cisplatine (binnen 14 dagen na onderzoeksregistratie)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 X ULN (Dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals lichtgewicht heparine of warfarine, moeten op een stabiele dosis.) (binnen 14 dagen na inschrijving studie)
• Serumalbumine >= 2,5 g/dL (binnen 14 dagen na onderzoeksregistratie)
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten moeten de functionele classificatie van de New York Heart Association van klasse II of hoger zijn
• Het moet meer dan 4 weken duren voordat patiënten een levend verzwakt vaccin hebben gekregen. Houd er rekening mee dat niet-levende vaccins voor seizoensgriep en vaccins die bedoeld zijn om SARS-CoV-2 en coronavirusziekte 2019 (COVID-19) te voorkomen, zijn toegestaan
• Patiënten met niet-gemetastaseerd gelijktijdig urotheelcarcinoom van de bovenste tractus (naast MIBC met gevoelige FGFR-veranderingen) komen in aanmerking voor deze studie
• De effecten van erdafitinib en atezolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat FGFR-remmers en monoklonale antilichamen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van studiedeelname, 1 maand na voltooiing van erdafitinib monotherapie en 5 maanden na erdafitinib en atezolizumab combinatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een andere actieve maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage 90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, ductaal carcinoom in situ, stadium I baarmoederkanker, niet-melanoom huidkanker, gereseceerde in situ kanker of definitief behandelde prostaatkanker met een laag risico
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Patiënten met uitzaaiingen (inclusief hersenen) zullen worden uitgesloten van deze studie, aangezien deze studie patiënten met niet-gemetastaseerde urotheliale blaaskanker inschrijft

• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

  • Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen
  • Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode
  • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie

• Patiënten met de volgende eerdere therapieën zijn niet toegestaan:

  • Eerdere FGFR-remmers of PD-1/PD-L1 immuuncontrolepuntremmers voor MIBC.
  • Eerdere platina-chemotherapie
• Patiënten met een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan

• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)

  • Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan
• Patiënten met bekende primaire immunodeficiëntie
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of een actieve infectie die de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden

• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

  • Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie
• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie

• Voorgeschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre of meerdere sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica worden bijvoorbeeld uitgesloten) zijn toegestaan, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie.
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden) in de afgelopen 12 maanden
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op behoefte voor systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die een acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulserende dosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie), komen in aanmerking nadat de hoofdonderzoeker bevestiging heeft verkregen.
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking
• Patiënten met een significante cardiovasculaire aandoening (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse III of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Patiënten met significante endocriene veranderingen van de calcium/fosfaathomeostase, tenzij goed onder controle
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
• Aanhoudende hyperfosfatemie > ULN ondanks medische behandeling, binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

• Patiënten met een actieve oculaire aandoening of afwijking die het risico op oogtoxiciteit waarschijnlijk significant verhogen:

  • Geschiedenis van of actueel bewijs van centrale sereuze retinopathie of retinale vasculaire occlusie
  • Actieve natte, leeftijdsgebonden maculaire degeneratie
  • Diabetische retinopathie met macula-oedeem
  • Ongecontroleerd glaucoom (volgens lokale zorgstandaard)
  • Corneale pathologie zoals keratitis, keratoconjunctivitis, keratopathie, corneale abrasie en ontsteking of ulceratie
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Behandeling met een ander middel dat wordt toegediend voor de behandeling van de kanker van de patiënt, binnen vier halfwaardetijden of 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, welke korter is
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als erdafitinib of atezolizumab
• Geschiedenis van