Testen von Krebsmedikamenten Erdafitinib mit oder ohne Atezolizumab bei Patienten mit lokalisiertem Blasenkrebs, die nicht in der Lage sind, eine Cisplatin-Chemotherapie zu erhalten, NERA-Studie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine muskelinvasive Erkrankung im Tumorstadium T2-T4, N0-1 haben, basierend auf einer transurethralen Resektion eines Blasentumors (TURBT), die innerhalb von 8 Wochen vor der Aufnahme durchgeführt wurde
• Klinisches Stadium T2-T4, N0 oder N1, M0 durch CT-Brust-Bauch-Becken (oder CT-Brust- und MRT-Bauch-Becken). Ultraschall, Fluor-18-Fluordeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) und einfache Röntgenaufnahmen sind keine akzeptablen Methoden zur Beurteilung des klinischen Stagings ohne CT- oder MRT-Scans
• Histologisch gesichertes Urothelkarzinom. Urothelkarzinom mit Variantendifferenzierung ist prozentual zulässig. Andere Varianten der Histologie sind zulässig, wenn das Urothelkarzinom die vorherrschende Histologie ist (>= 50 %), außer neuroendokrine (jedes neuroendokrine Karzinom wäre ein Ausschlusskriterium).
• Die Patienten müssen für eine RC mit kurativer Absicht in Frage kommen und geplant sein, wie von einem urologischen Onkologen festgestellt

• Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht geeignet sind oder diese ablehnen.

  • Cisplatin-Nichteignung definiert als >= 1 der folgenden Kriterien (modifiziert nach den Galsky-Kriterien): Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von >= 2, entweder geschätzte oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl) oder glomeruläre Filtratrate (GFR) < 60 ml/min, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 5 Grad >= 2 audiometrischer Hörverlust oder Grad >= 2 periphere Neuropathie
  • Bei Cisplatin-geeigneten Patienten, die eine Cisplatin-basierte Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie (NAC) ablehnen, muss die Ablehnung des Probanden für Cisplatin klar dokumentiert werden. Die Probanden müssen darüber informiert werden, dass Cisplatin-basiertes NAC die Heilungsraten verbessern kann, und es ist nicht bekannt, ob FGFR3/2-anomaler muskelinvasiver Blasenkrebs (MIBC) mit neoadjuvantem Erdafitinib bessere Heilungsraten aufweist als Cisplatin-basiertes NAC

• Patienten mit anfälligen FGFR3/2-Veränderungen, basierend auf Tumorgewebetests oder Blut-ctDNA-Tests, die von der örtlichen Einrichtung durchgeführt wurden. (Angesichts einer intratumoralen Heterogenität im FGFR3-Status wird eine Probe des tieferen Teils des invasiven Tumors für das Gewebe-FGFR-Screening unter Verwendung einer TURBT-Ausgangsprobe bevorzugt.)

  • FGFR3-Genmutationen (R248C, S249C, G370C, Y373C) oder FGFR-Genfusionen (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7), wie in der aktuellen FDA-Indikation für Erdafitinib definiert, bestimmt durch ein von einem zertifizierten Labor Klinische Laborverbesserungsänderungen (CLIA). Der Hauptprüfarzt (PI) überprüft alle klinischen Testberichte, um die Eignung zu bestätigen
  • Der FGFR-Screening-Assay wird von den lokalen Forschern je nach Verfügbarkeit ausgewählt (FoundationOne CDx, TSO500, Therascreen oder andere). Wenn lokale FGFR-Screening-Kapazitäten nicht verfügbar sind, kann das Studienteam möglicherweise finanzielle Unterstützung leisten
  • Der FGFR-Status wird zentral und retrospektiv mittels Whole Exome Sequencing (WES) und Ribonukleinsäure (RNA)-Sequenzierung im Genomiklabor des National Clinical Laboratory Network (NCLN) bestätigt, Patienten können jedoch mit der Randomisierung und Studienbehandlung fortfahren, bevor die Testergebnisse bestätigt werden verfügbar

• Patienten mit folgenden Vortherapien sind erlaubt:

  • PD-1/PD-1-Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) für nicht-invasiven Blasenkrebs (NMIBC) sind erlaubt, wenn die letzte Dosis > 1 Jahr vor der Randomisierung verabreicht wurde
  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt werden)
• Alter >= 18 Jahre; Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Erdafitinib in Kombination mit Atezolizumab bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (ohne Unterstützung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors) (innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung)
• Thrombozyten >= 100.000/mcL (innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung)
• Hämoglobin >= 9 g/dL (stabil für 2 Wochen ohne Transfusion oder Erythropoese-stimulierendes Mittel) (innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (jedoch können Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel >= 3 x ULN haben, aufgenommen werden) (innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum Aspartat-Aminotransferase [SGOT]/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT] = < 2,5 x institutioneller ULN oder = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung)
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen) (innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung)
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung) ODER Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min nach Cockcroft-Gault (innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, da es sich um eine für Cisplatin nicht geeignete Patientenpopulation handelt (innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung)
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 X ULN (Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, wie z stabile Dosis.) (innerhalb von 14 Tagen nach Studienanmeldung)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung)
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Die Patienten sollten der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association der Klasse II oder besser entsprechen
• Die Patienten sollten länger als 4 Wochen von der Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffes entfernt sein. Bitte beachten Sie, dass Totimpfstoffe gegen saisonale Influenza und Impfstoffe zur Vorbeugung gegen SARS-CoV-2 und die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) erlaubt sind
• Patienten mit nicht metastasiertem gleichzeitigem Urothelkarzinom der oberen Harnwege (zusätzlich zu MIBC mit anfälligen FGFR-Veränderungen) sind für diese Studie geeignet
• Die Wirkungen von Erdafitinib und Atezolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil FGFR-Hemmer und monoklonale Antikörper bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) für die Dauer von zustimmen Studienteilnahme, 1 Monat nach Abschluss der Erdafitinib-Monotherapie und 5 Monate nach der Kombination von Erdafitinib und Atezolizumab. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch urteilsunfähige Teilnehmende, denen ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) und/oder Angehöriger zur Verfügung stehen

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte eines anderen aktiven Malignoms innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate 90 %), wie z. B. angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Duktalkarzinom B. in situ, Gebärmutterkrebs im Stadium I, nicht-melanozytärer Hautkrebs, resezierter in situ-Krebs oder endgültig behandelter Prostatakrebs mit geringem Risiko
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit
• Patienten mit Metastasen (einschließlich Gehirn) werden von dieser Studie ausgeschlossen, da in diese Studie Patienten mit nichtmetastasiertem Urothelblasenkrebs aufgenommen werden

• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

  • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben
  • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit
  • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie

• Patienten mit folgenden Vortherapien sind nicht zugelassen:

  • Vorherige FGFR-Inhibitoren oder PD-1/PD-L1-Immuncheckpoint-Inhibitoren für MIBC.
  • Vorherige Platin-Chemotherapie
• Patienten mit einer Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig

• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

  • Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt
• Patienten mit bekannter primärer Immunschwäche
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte

• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

  • Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom oder mehrere Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide.
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (kein Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide) innerhalb der letzten 12 Monate
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Zyklus 1, Tag 1

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Vorwegnahme des Bedarfs für systemische immunsuppressive Medikation während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente oder eine einmalige Impulsdosis systemischer immunsuppressiver Medikamente (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind nach Erhalt der Bestätigung durch den Hauptprüfarzt förderfähig
  • Patienten, die Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison), Corticosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Corticosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz erhalten haben, sind geeignet
• Patienten mit signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder höher, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabiler Arrhythmie oder instabiler Angina
• Patienten mit signifikanten endokrinen Veränderungen der Calcium/Phosphat-Homöostase, sofern nicht gut kontrolliert
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Anhaltende Hyperphosphatämie > ULN trotz medizinischer Behandlung innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments

• Patienten mit aktiver Augenerkrankung oder -anomalie, die das Risiko einer Augentoxizität wahrscheinlich signifikant erhöhen:

  • Vorgeschichte oder aktueller Nachweis einer zentralen serösen Retinopathie oder retinaler Gefäßverschlüsse
  • Aktive feuchte, altersbedingte Makuladegeneration
  • Diabetische Retinopathie mit Makulaödem
  • Unkontrolliertes Glaukom (gemäß lokalem Behandlungsstandard)
  • Hornhautpathologie wie Keratitis, Keratokonjunktivitis, Keratopathie, Hornhautabrieb und Entzündung oder Ulzeration
• Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Behandlung mit einem anderen Wirkstoff zur Behandlung des Krebses des Patienten innerhalb von vier Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Erdafitinib oder Atezolizumab zurückzuführen sind
• Geschichte von