インドネシアのサンプルにおける遺伝的および非遺伝的乳がんリスク予測評価

乳がんは女性の間で最も一般的ながんであり、がん関連死亡の原因となっており、世界中で167万人（25.2％）の新規症例と521,907人（14.7％）の死亡を占めている。 乳がんの罹患率と生存率は国ごとに異なります。 インドネシアでは、患者の大多数（70.9%）が進行期の乳がんでクリニックを訪れます。 5年生存率は51.07%です。 生存の最も重要な決定要因の 1 つは、教育レベルと乳がんの段階です (Sinaga et al., 2018)。

現在のスクリーニング方法にはマンモグラフィーと放射線検査が含まれますが、どちらも特にアジア人にとっては不利な点があります。 アジア人集団では乳房密度が高く、この集団では乳がん症例の 37 ～ 70% が診断できないため、マンモグラフィーはあまり有用ではありません (Vachon et al., 2010)。 さらに、スクリーニング方法では二者択一の答えが得られるため、患者のリスク プロファイルを知ることはできません。

従来、GAIL モデル、BODACIEA、Tyler-Cuzick などのリスク予測アルゴリズムは、患者の病歴と臨床因子を使用していました。 しかし最近では、がんの遺伝性や検査サービスやガイドラインの利用可能性により、遺伝学の重要性が高まっています。 全症例の約 10 ～ 30% は家族性乳がんに起因すると考えられており、そのうち、高い浸透率に関連する遺伝的要因と相関するのは 5% ～ 10% のみです (Costa & Saldanha、2017)。 現在スクリーニングされる最も一般的な遺伝子検査は BRCA 1 と 2 で、次に NCCN およびその他のガイドラインに関する専門家の意見によって厳選された他の 22 遺伝子です。

BRCA1/2 の変異保有者の推定有病率は、一般集団ではそれぞれ 0.11% と 0.12%、乳がんまたは卵巣がんの症例が 3 件以上ある高リスク家系では 12.8% ～ 16% です。 卵巣がん症例の約 10 ～ 15% は BRCA1/2 変異が原因であると考えられています (Zhang et al., 2011)。しかし、病原性 BRCA 変異を持つ個人の約 50% は、がんの強い家族歴を報告していない可能性があります (マンチャンダら、2014)。 NCCN、ASCO、ザンクトガレンは、患者のスクリーニングに関するガイドラインを確立しました（Costa & Saldanha、2017）。しかし、そもそもスクリーニングに行くことに対する患者の意識が低いことが困難です。

多遺伝子リスクスコア（PRS）を使用した遺伝子検査は、低浸透率遺伝子の効果を組み合わせて、高浸透率遺伝子と同じくらい強力な予測値を生み出しますが、高浸透率遺伝子検査よりもはるかに一般的です（Khera et al.、2018）。 PRS は、個人が保有するリスク対立遺伝子の数の加重合計として計算されるのが最も一般的です。リスク対立遺伝子とその重みは、ゲノムワイド関連研究によって検出された遺伝子座とその測定された効果によって定義されます。

一部の一般的な成人発症疾患では、リスク対立遺伝子がゲノムに豊富に含まれる人口のかなりの部分（10～20％）に伝わる多遺伝子リスクは、一般的に使用される臨床リスク因子によってもたらされるリスクに匹敵します（Khera et al.、 2018）。 最近の大規模で包括的な乳がんの GWAS では、乳がんの家族性相対リスクの 45% が、遺伝子型解析と代入によって捕捉された遺伝子変異によって説明できることがわかりました (Mavaddat et al., 2018)。 ジェノタイピング技術が進歩し、コンソーシアムがより多くのサンプルに基づいてアルゴリズムを構築するにつれて、PRS アルゴリズムの予測値は成熟しています。 120,000人の患者を分析し、最高の予測可能性を目指して最適化した後、313のSNPと臨床因子を組み合わせたPRSスコアの予測値は68%であったのに対し、臨床リスク因子を使用した場合の予測値はわずか58%でした(Mavaddat et al., 2018)。 乳がん協会コンソーシアムで実施された研究では、環境リスク因子と組み合わせた PRS を使用して、一般集団におけるさまざまなレベルの乳がんリスクを持つ女性を区別できることが示されました (Rudolph et al., 2018)。

このスコアにより、医療提供者は患者を階層化する機会が得られ、その結果、リスクプロファイルが高い一部の人々がリスク低減療法を早期に開始し、より若い年齢でスクリーニングを開始し、リスク低減を目的としてライフスタイルを修正することが可能になります。 たとえば、多遺伝子リスクスコアの上位 1.5% にある人々は、一般集団と比較してオッズ比が 3 以上です。

多遺伝子リスクスコアは、世界の主要な機関で臨床試験や商業現場で適用されています。 しかし、発展途上国では、患者の乳がんのリスク低減戦略についての認識を高めるために多遺伝子リスクスコアを使用する応用はほとんど行われていない。

集団ベースの遺伝子スクリーニングの臨床実施に関する主な懸念の 1 つは、検査後に専門家が利用できるかどうかです。 卵巣がんのリスク層別化に対する医師の態度に関する英国での研究では、70％の腫瘍内科医と50％の一般医が患者に遺伝子検査を喜んで提供することが示された。 約60%は、この検査により患者にコントロール感が得られると信じており、医療提供者の80%以上は、リスク層別化に基づいて推奨事項を個別化することに前向きである(Hann et al., 2017)。

私たちは、インドネシア人口における乳がん患者と乳がんの病歴/家族歴のない患者における遺伝的危険因子と非遺伝的危険因子の違いを観察しながら、乳がんスクリーニングプロセスにPRSを導入することを目指しています。