Vyhodnocení predikce genetického a negenetického rizika rakoviny prsu v indonéských vzorcích

Rakovina prsu je nejčastější rakovinou a příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou u žen, která představuje 1,67 milionu (25,2 %) nových případů a 521 907 (14,7 %) úmrtí na celém světě. Prevalence a míra přežití rakoviny prsu se v jednotlivých zemích liší. V Indonésii většina pacientek (70,9 %) chodí na kliniku s pokročilým stadiem rakoviny prsu. Pětileté přežití je 51,07 %. Jedním z nejdůležitějších determinantů přežití je úroveň vzdělání a stadium rakoviny prsu (Sinaga et al., 2018).

Současné screeningové metody zahrnují mamografická a radiologická vyšetření, které mají oba nevýhody specificky v asijské populaci. Mamografie je v asijské populaci méně užitečná, protože populace má hustší prsa, což má za následek selhání diagnostiky případů rakoviny prsu u této populace ve 37–70 % případů (Vachon et al., 2010). Screeningové metody navíc poskytují binární odpovědi, a proto neinformují o rizikovém profilu pacientů.

Algoritmy predikce rizik, jako je model GAIL, BODACIEA a Tyler-Cuzick, tradičně využívají anamnézu a klinické faktory pacientů. V poslední době však genetika nabyla na významu kvůli dědičnosti rakoviny a dostupnosti testovacích služeb a pokynů. Asi 10–30 % všech případů je připisováno familiárním rakovinám prsu a z nich pouze 5–10 % koreluje s dědičnými faktory spojenými s vysokou penetrací (Costa & Saldanha, 2017). Nejběžnějším genetickým testem pro screening je dnes BRCA 1 a 2 a poté dalších 22 genů kurovaných odbornými posudky na NCCN a dalšími pokyny.

Prevalence odhadované pro nosiče mutací v BRCA1/2 jsou v uvedeném pořadí 0,11 % a 0,12 % v běžné populaci a mezi 12,8 %–16 % ve vysoce rizikových rodinách se třemi nebo více případy rakoviny prsu nebo vaječníků. Předpokládá se, že přibližně 10–15 % případů rakoviny vaječníků je způsobeno mutací BRCA1/2 (Zhang et al., 2011), avšak ~50 % jedinců s patogenní mutací BRCA nemusí hlásit silnou rodinnou anamnézu rakoviny ( Manchanda a kol., 2014). NCCN, ASCO, St Gallen a zavedly pokyny pro screening pacientů (Costa & Saldanha, 2017), ale nízká informovanost pacientů o tom, že mají jít na screening, je na prvním místě obtížná.

Genetické testování pomocí skóre polygenního rizika (PRS) kombinuje účinky genů s nízkou penetrací, což dohromady vytváří prediktivní hodnotu stejně silnou jako geny s vysokou penetrací, ale je mnohem běžnější než testování genů s vysokou penetrací (Khera et al., 2018). PRS se nejčastěji vypočítává jako vážený součet počtu rizikových alel nesených jednotlivcem, kde rizikové alely a jejich váhy jsou definovány lokusy a jejich naměřenými účinky, jak byly zjištěny asociačními studiemi v celém genomu.

U některých běžných onemocnění v dospělosti je polygenní riziko přenášené na podstatnou část (10–20 %) populace, jejíž genomy jsou obohaceny rizikovými alelami, srovnatelné s rizikem přenášeným běžně používanými klinickými rizikovými faktory (Khera et al., 2018). Nedávný rozsáhlý komplexní GWAS pro rakovinu prsu zjistil, že 45 % familiárního relativního rizika rakoviny prsu lze vysvětlit genetickými variantami zachycenými genotypizací a imputací (Mavaddat et al., 2018). Jak technologie genotypizace postupují a konsorcia sestavují algoritmy na více vzorcích, prediktivní hodnoty algoritmů PRS dozrávají. Po analýze 120 000 pacientů a optimalizaci pro nejvyšší předvídatelnost má skóre PRS kombinující 313 SNP a klinických faktorů prediktivní hodnotu 68 %, ve srovnání s pouze 58 % při použití klinických rizikových faktorů (Mavaddat et al., 2018). Studie provedená v Breast Cancer Association Consortium ukázala, že PRS v kombinaci s environmentálními rizikovými faktory lze použít k rozlišení žen s různými úrovněmi rizika rakoviny prsu v obecné populaci (Rudolph et al., 2018).

Toto skóre dává poskytovatelům příležitost stratifikovat pacienty, což může vést k tomu, že někteří lidé s vyšším rizikovým profilem zahájí léčbu snižující riziko dříve, zahájí screening v mladším věku a upraví svůj životní styl s cílem snížit riziko. Například ti, kteří jsou na horních 1,5 % skóre polygenního rizika, mají poměr šancí 3 nebo více ve srovnání s běžnou populací.

Skóre polygenního rizika bylo aplikováno v předních institucích na světě jako klinické studie a v komerčním prostředí. V rozvojových zemích se však použití polygenního rizikového skóre ke zvýšení povědomí o strategiích snižování rizika rakoviny prsu u pacientek používá jen málo.

Jednou z hlavních obav ohledně klinické implementace genetického screeningu založeného na populaci je dostupnost odborného posttestu. Studie ve Spojeném království zaměřená na postoj lékařů k rizikové stratifikaci rakoviny vaječníků ukázala, že 70 % onkologů a 50 % praktických lékařů by bylo ochotno nabídnout svým pacientkám genetické testování. Přibližně 60 % věří, že test poskytne pacientům pocit kontroly a více než 80 % poskytovatelů je ochotno personalizovat doporučení na základě stratifikace rizika (Hann et al., 2017).

Naším cílem je implementovat PRS do procesu screeningu rakoviny prsu při sledování rozdílů genetického a negenetického rizikového faktoru u pacientek s rakovinou prsu a pacientek bez jakékoli lékařské/rodinné anamnézy rakoviny prsu v indonéské populaci.