Genetisk og ikke-genetisk risikoforudsigelse for brystkræft i indonesiske prøver

Brystkræft er den mest almindelige kræftsygdom og årsag til kræftrelaterede dødsfald blandt kvinder og tegner sig for 1,67 millioner (25,2 %) nye tilfælde og 521.907 (14,7 %) dødsfald på verdensplan. Prævalensen og overlevelsesraten for brystkræft varierer fra land til land. I Indonesien går størstedelen af ​​patienterne (70,9%) til klinikken med fremskredne stadier af brystkræft. Fem-års overlevelsesrate er 51,07%. En af de vigtigste determinanter for overlevelse er uddannelsesniveau og stadium af brystkræft (Sinaga et al., 2018).

Nuværende screeningsmetoder omfatter mammografi- og røntgenundersøgelser, som begge har ulemper specifikt i den asiatiske befolkning. Mammografi er mindre nyttig i den asiatiske befolkning, fordi befolkningen har tættere bryster, hvilket resulterer i manglende diagnosticering af tilfælde af brystkræft i denne befolkning i 37-70 % af tilfældene (Vachon et al., 2010). Desuden giver screeningsmetoder binære svar og informerer derfor ikke om patienternes risikoprofil.

Traditionelt bruger risikoforudsigelsesalgoritmer såsom GAIL-modellen, BODACIEA og Tyler-Cuzick sygehistorie og kliniske faktorer hos patienter. Men for nylig er genetik vokset i betydning på grund af kræftens arvelige karakter og tilgængeligheden af ​​testtjenester og retningslinjer. Omkring 10-30% af alle tilfælde tilskrives familiær brystkræft, og af disse er kun 5%-10% korreleret med arvelige faktorer forbundet med høj penetrans (Costa & Saldanha, 2017). Den mest almindelige genetiske test til screening i dag er BRCA 1 og 2, og derefter andre 22 gener kurateret af ekspertudtalelser om NCCN og andre retningslinjer.

Den estimerede prævalens for bærere af mutationer i BRCA1/2 er henholdsvis 0,11 % og 0,12 % i den generelle befolkning og mellem 12,8 %-16 % i højrisikofamilier med tre eller flere tilfælde af bryst- eller ovariecancer. Cirka 10-15 % af tilfældene af ovariecancer menes at skyldes en BRCA1/2-mutation (Zhang et al., 2011), men ~50 % af individer med en patogen BRCA-mutation rapporterer muligvis ikke en stærk familiehistorie med cancer ( Manchanda et al., 2014). NCCN, ASCO, St. Gallen og har etableret retningslinjer for screening af patienter (Costa & Saldanha, 2017), men den lave bevidsthed hos patienter om at gå til screening i første omgang er hård.

Genetisk testning ved hjælp af polygenisk risikoscore (PRS) kombinerer virkningerne af gener med lav penetrering, der tilsammen skaber prædiktiv værdi lige så stærk som gener med høj penetrering, men er meget mere almindelig end gentest med høj penetrans (Khera et al., 2018). En PRS beregnes oftest som en vægtet sum af antallet af risikoalleler båret af et individ, hvor risikoalleler og deres vægte er defineret af loci og deres målte effekter som påvist af genomomfattende associationsundersøgelser.

For nogle almindelige voksensygdomme er den polygene risiko, der overføres til et betydeligt segment (10-20%) af befolkningen, hvis genom er beriget med risikoalleler, sammenlignelig med risikoen, der formidles af almindeligt anvendte kliniske risikofaktorer (Khera et al., 2018). En nylig omfattende GWAS for brystkræft fandt ud af, at 45 % af den familiære relative risiko for brystkræft kan forklares med genetiske varianter fanget ved genotypebestemmelse og imputation (Mavaddat et al., 2018). Efterhånden som genotypeteknologier udvikler sig, og konsortier bygger algoritmer på flere prøver, modnes de forudsigelige værdier af PRS-algoritmer. Efter analyse af 120.000 patienter og optimering for højeste forudsigelighed har en PRS-score, der kombinerer 313 SNP'er og kliniske faktorer, en prædiktiv værdi på 68%, sammenlignet med kun 58% ved brug af kliniske risikofaktorer (Mavaddat et al., 2018). En undersøgelse udført i Breast Cancer Association Consortium viste, at PRS kombineret med miljømæssige risikofaktorer kan bruges til at skelne mellem kvinder på forskellige niveauer af brystkræftrisiko i den generelle befolkning (Rudolph et al., 2018).

Denne score giver udbydere mulighed for at stratificere patienterne, kan resultere i, at nogle mennesker med højere risikoprofil starter risikoreducerende behandling tidligere, starter screening i en yngre alder og ændrer deres livsstil med det formål at reducere deres risiko. For eksempel har de, der er øverst på 1,5 % af polygen risikoscore, et oddsforhold på 3 eller mere sammenlignet med den generelle befolkning.

Polygene risikoscorer er blevet anvendt i førende institutioner i verden som kliniske forsøg og i kommercielle omgivelser. Imidlertid har der været ringe anvendelse i udviklingslande for at bruge polygen risikoscore til at øge bevidstheden om risikoreducerende strategier for brystkræft hos patienter.

En af de største bekymringer ved den kliniske implementering af populationsbaseret genetisk screening er eksperternes tilgængelighed efter test. En undersøgelse i Storbritannien for lægers holdning til risikostratificering af kræft i æggestokkene viste, at 70 % onkologer og 50 % af praktiserende læger ville være villige til at tilbyde genetisk testning til deres patienter. Omkring 60 % mener, at testen ville give patienterne en følelse af kontrol, og over 80 % af udbyderne er villige til at tilpasse anbefalinger baseret på risikostratificering (Hann et al., 2017).

Vi sigter mod at implementere PRS i brystkræftscreeningsprocessen, mens vi observerer forskellene mellem genetiske og ikke-genetiske risikofaktorer hos patienter med brystkræft og patienter uden nogen medicinsk/familiehistorie med brystkræft i den indonesiske befolkning.