Evaluación de la predicción del riesgo de cáncer de mama genético y no genético en muestras de Indonesia

El cáncer de mama es el cáncer más común y la causa de muertes relacionadas con el cáncer entre las mujeres, representando 1,67 millones (25,2 %) de casos nuevos y 521 907 (14,7 %) de muertes en todo el mundo. Las tasas de prevalencia y supervivencia del cáncer de mama difieren según el país. En Indonesia, la mayoría de los pacientes (70,9%) acuden a la clínica con estadios avanzados de cáncer de mama. La tasa de supervivencia a cinco años es del 51,07%. Uno de los determinantes más importantes de la supervivencia es el nivel educativo y el estadio del cáncer de mama (Sinaga et al., 2018).

Los métodos de detección actuales incluyen evaluaciones de mamografía y radiología, las cuales tienen desventajas específicamente en la población asiática. La mamografía es menos útil en la población asiática porque la población tiene senos más densos, lo que da como resultado que no se diagnostiquen casos de cáncer de mama en esta población en el 37-70% de los casos (Vachon et al., 2010). Además, los métodos de detección proporcionan respuestas binarias y, por lo tanto, no informan el perfil de riesgo de los pacientes.

Tradicionalmente, los algoritmos de predicción de riesgos como el modelo GAIL, BODACIEA y Tyler-Cuzick utilizan el historial médico y los factores clínicos de los pacientes. Sin embargo, recientemente, la genética ha ganado importancia debido a la naturaleza hereditaria del cáncer y la disponibilidad de servicios y pautas de prueba. Alrededor del 10-30 % de todos los casos se atribuyen a cánceres de mama familiares y, de estos, solo el 5 %-10 % se correlacionan con factores hereditarios relacionados con una alta penetrancia (Costa & Saldanha, 2017). La prueba genética más común para detectar hoy en día es BRCA 1 y 2, y luego otros 22 genes seleccionados por opiniones de expertos en NCCN y otras pautas.

Las prevalencias estimadas para portadores de mutaciones en BRCA1/2 son, respectivamente, del 0,11% y 0,12% en la población general, y entre el 12,8-16% en familias de alto riesgo con tres o más casos de cáncer de mama u ovario. Se cree que aproximadamente el 10-15 % de los casos de cáncer de ovario se deben a una mutación BRCA1/2 (Zhang et al., 2011); sin embargo, es posible que ~50 % de las personas con una mutación patógena en BRCA no informen antecedentes familiares importantes de cáncer ( Manchanda et al., 2014). NCCN, ASCO, St Gallen y ha establecido pautas para evaluar a los pacientes (Costa & Saldanha, 2017), pero la poca conciencia de los pacientes para someterse a la detección en primer lugar es difícil.

Las pruebas genéticas que usan puntajes de riesgo poligénico (PRS) combinan los efectos de los genes de baja penetrancia que juntos crean un valor predictivo tan fuerte como los genes de alta penetrancia, pero son mucho más comunes que las pruebas genéticas de alta penetrancia (Khera et al., 2018). Una PRS se calcula más comúnmente como una suma ponderada del número de alelos de riesgo portados por un individuo, donde los alelos de riesgo y sus pesos están definidos por los loci y sus efectos medidos según lo detectado por estudios de asociación de genoma completo.

Para algunas enfermedades comunes de aparición en adultos, el riesgo poligénico transmitido a un segmento sustancial (10-20 %) de la población cuyos genomas están enriquecidos en alelos de riesgo es comparable al riesgo transmitido por los factores de riesgo clínicos comúnmente utilizados (Khera et al., 2018). Un reciente GWAS integral a gran escala para el cáncer de mama encontró que el 45 % del riesgo relativo familiar de cáncer de mama puede explicarse por variantes genéticas capturadas por genotipado e imputación (Mavaddat et al., 2018). A medida que avanzan las tecnologías de genotipado y los consorcios construyen algoritmos en más muestras, los valores predictivos de los algoritmos PRS están madurando. Después del análisis de 120 000 pacientes y la optimización para lograr la máxima predictibilidad, una puntuación de PRS que combina 313 SNP y factores clínicos tiene un valor predictivo del 68 %, en comparación con solo el 58 % utilizando factores de riesgo clínicos (Mavaddat et al., 2018). Un estudio realizado en el Consorcio de la Asociación de Cáncer de Mama mostró que la PRS combinada con factores de riesgo ambientales se puede usar para distinguir a las mujeres con diferentes niveles de riesgo de cáncer de mama en la población general (Rudolph et al., 2018).

Este puntaje brinda a los proveedores la oportunidad de estratificar a los pacientes, lo que puede dar lugar a que algunas personas con un perfil de riesgo más alto comiencen antes la terapia para reducir el riesgo, comiencen a realizarse exámenes de detección a una edad más temprana y modifiquen sus estilos de vida con el fin de reducir su riesgo. Por ejemplo, aquellos que se encuentran en el 1,5 % superior de la puntuación de riesgo poligénico tienen una razón de probabilidad de 3 o más en comparación con la población general.

Los puntajes de riesgo poligénico se han aplicado en instituciones líderes en el mundo como ensayos clínicos y en entornos comerciales. Sin embargo, ha habido poca aplicación en los países en desarrollo para usar la puntuación de riesgo poligénico para aumentar la conciencia de las estrategias de reducción de riesgo de cáncer de mama en pacientes.

Una de las principales preocupaciones sobre la implementación clínica del cribado genético poblacional es la disponibilidad de expertos después de la prueba. Un estudio realizado en el Reino Unido sobre la actitud de los médicos hacia la estratificación del riesgo de cáncer de ovario mostró que el 70 % de los oncólogos y el 50 % de los médicos de cabecera estarían dispuestos a ofrecer pruebas genéticas a sus pacientes. Alrededor del 60 % cree que la prueba les daría a los pacientes una sensación de control, y más del 80 % de los proveedores están dispuestos a personalizar las recomendaciones según la estratificación del riesgo (Hann et al., 2017).

Nuestro objetivo es implementar PRS en el proceso de detección del cáncer de mama mientras se observan las diferencias de los factores de riesgo genéticos y no genéticos en pacientes con cáncer de mama y pacientes sin antecedentes médicos o familiares de cáncer de mama en la población de Indonesia.