Valutazione della previsione del rischio di cancro al seno genetico e non genetico in campioni indonesiani

Il cancro al seno è il tumore più comune e causa di decessi correlati al cancro tra le donne, rappresentando 1,67 milioni (25,2%) di nuovi casi e 521.907 (14,7%) decessi in tutto il mondo. La prevalenza e i tassi di sopravvivenza del cancro al seno differiscono da paese a paese. In Indonesia, la maggior parte dei pazienti (70,9%) va in clinica con stadi avanzati di cancro al seno. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 51,07%. Uno dei più importanti determinanti della sopravvivenza è il livello di istruzione e lo stadio del cancro al seno (Sinaga et al., 2018).

Gli attuali metodi di screening includono valutazioni mammografiche e radiologiche, che presentano entrambi degli svantaggi in particolare nella popolazione asiatica. La mammografia è meno utile nella popolazione asiatica perché la popolazione ha un seno più denso, con conseguente mancata diagnosi di casi di cancro al seno in questa popolazione nel 37-70% dei casi (Vachon et al., 2010). Inoltre, i metodi di screening forniscono risposte binarie e quindi non informano sul profilo di rischio dei pazienti.

Tradizionalmente, gli algoritmi di previsione del rischio come il modello GAIL, BODACIEA e Tyler-Cuzick utilizzano la storia medica e i fattori clinici dei pazienti. Tuttavia, di recente, la genetica ha acquisito importanza a causa della natura ereditaria del cancro e della disponibilità di servizi di test e linee guida. Circa il 10-30% di tutti i casi è attribuito a tumori mammari familiari e, di questi, solo il 5-10% è correlato a fattori ereditari legati all'alta penetranza (Costa & Saldanha, 2017). Il test genetico più comune da sottoporre a screening oggi è BRCA 1 e 2, e poi altri 22 geni curati da pareri di esperti su NCCN e altre linee guida.

Le prevalenze stimate per i portatori di mutazioni in BRCA1/2 sono, rispettivamente, dello 0,11% e dello 0,12% nella popolazione generale e tra il 12,8% e il 16% nelle famiglie ad alto rischio con tre o più casi di carcinoma mammario o ovarico. Si ritiene che circa il 10-15% dei casi di cancro ovarico sia dovuto a una mutazione BRCA1/2 (Zhang et al., 2011), tuttavia circa il 50% degli individui con una mutazione patogena BRCA potrebbe non riportare una forte storia familiare di cancro ( Manchanda et al., 2014). NCCN, ASCO, St Gallen e ha stabilito linee guida per lo screening dei pazienti (Costa & Saldanha, 2017), ma la scarsa consapevolezza nei pazienti di sottoporsi allo screening in primo luogo è difficile.

I test genetici che utilizzano i punteggi di rischio poligenico (PRS) combinano gli effetti dei geni a bassa penetranza che insieme creano un valore predittivo forte quanto i geni ad alta penetranza, ma è molto più comune del test genetico ad alta penetranza (Khera et al., 2018). Un PRS è più comunemente calcolato come una somma ponderata del numero di alleli di rischio portati da un individuo, dove gli alleli di rischio e i loro pesi sono definiti dai loci e dai loro effetti misurati rilevati da studi di associazione sull'intero genoma.

Per alcune comuni malattie ad insorgenza in età adulta, il rischio poligenico trasmesso a un segmento sostanziale (10-20%) della popolazione i cui genomi sono arricchiti in alleli di rischio è paragonabile al rischio trasmesso dai fattori di rischio clinici comunemente usati (Khera et al., 2018). Un recente GWAS completo su larga scala per il cancro al seno ha rilevato che il 45% del rischio relativo familiare di cancro al seno può essere spiegato da varianti genetiche catturate dalla genotipizzazione e dall'imputazione (Mavaddat et al., 2018). Man mano che le tecnologie di genotipizzazione avanzano e i consorzi costruiscono algoritmi su più campioni, i valori predittivi degli algoritmi PRS stanno maturando. Dopo l'analisi di 120.000 pazienti e l'ottimizzazione per la massima prevedibilità, un punteggio PRS che combina 313 SNP e fattori clinici ha un valore predittivo del 68%, rispetto a solo il 58% utilizzando fattori di rischio clinici (Mavaddat et al., 2018). Uno studio condotto nel Breast Cancer Association Consortium ha mostrato che il PRS combinato con i fattori di rischio ambientale può essere utilizzato per distinguere le donne a diversi livelli di rischio di cancro al seno nella popolazione generale (Rudolph et al., 2018).

Questo punteggio offre ai fornitori l'opportunità di stratificare i pazienti, il che può portare alcune persone con un profilo di rischio più elevato a iniziare prima la terapia per la riduzione del rischio, iniziare lo screening in giovane età e modificare il proprio stile di vita con l'obiettivo di ridurre il rischio. Ad esempio, coloro che sono al massimo dell'1,5% del punteggio di rischio poligenico hanno un rapporto di probabilità di 3 o più rispetto alla popolazione generale.

I punteggi di rischio poligenico sono stati applicati nelle principali istituzioni del mondo come studi clinici e in contesti commerciali. Tuttavia, c'è stata poca applicazione nei paesi in via di sviluppo per utilizzare il punteggio di rischio poligenico per aumentare la consapevolezza delle strategie di riduzione del rischio di cancro al seno nei pazienti.

Una delle principali preoccupazioni circa l'implementazione clinica dello screening genetico basato sulla popolazione è la disponibilità degli esperti dopo il test. Uno studio condotto nel Regno Unito sull'atteggiamento dei medici nei confronti della stratificazione del rischio di carcinoma ovarico ha mostrato che il 70% degli oncologi e il 50% dei medici di base sarebbero disposti a offrire test genetici alle proprie pazienti. Circa il 60% ritiene che il test darebbe ai pazienti un senso di controllo e oltre l'80% dei fornitori è disposto a personalizzare le raccomandazioni in base alla stratificazione del rischio (Hann et al., 2017).

Miriamo a implementare la PRS nel processo di screening del cancro al seno osservando le differenze del fattore di rischio genetico e non genetico in pazienti con cancro al seno e pazienti senza alcuna storia medica/familiare di cancro al seno nella popolazione indonesiana.