Bewertung der genetischen und nicht genetischen Risikovorhersage für Brustkrebs in indonesischen Proben

Brustkrebs ist die häufigste Krebsart und die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Weltweit sind 1,67 Millionen (25,2 %) neue Fälle und 521.907 (14,7 %) Todesfälle die Ursache. Die Prävalenz und Überlebensraten von Brustkrebs sind von Land zu Land unterschiedlich. In Indonesien gehen die meisten Patientinnen (70,9 %) mit Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium in die Klinik. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate beträgt 51,07 %. Einer der wichtigsten Überlebensfaktoren ist das Bildungsniveau und das Stadium des Brustkrebses (Sinaga et al., 2018).

Aktuelle Screening-Methoden umfassen Mammographie und radiologische Untersuchungen, die beide insbesondere bei der asiatischen Bevölkerung Nachteile haben. Die Mammographie ist in der asiatischen Bevölkerung weniger nützlich, da die Brust dort dichter ist, was dazu führt, dass in dieser Bevölkerungsgruppe in 37–70 % der Fälle Brustkrebsfälle nicht diagnostiziert werden können (Vachon et al., 2010). Darüber hinaus liefern Screening-Methoden binäre Antworten und geben daher keinen Aufschluss über das Risikoprofil der Patienten.

Traditionell nutzen Risikovorhersagealgorithmen wie das GAIL-Modell, BODACIEA und Tyler-Cuzick die Krankengeschichte und klinische Faktoren von Patienten. Allerdings hat die Genetik in letzter Zeit aufgrund der Erblichkeit von Krebs und der Verfügbarkeit von Testdiensten und -richtlinien an Bedeutung gewonnen. Etwa 10–30 % aller Fälle werden auf familiären Brustkrebs zurückgeführt, und davon korrelieren nur 5–10 % mit erblichen Faktoren, die mit einer hohen Penetranz verbunden sind (Costa & Saldanha, 2017). Der heute am häufigsten zu untersuchende Gentest ist BRCA 1 und 2 sowie weitere 22 Gene, die durch Expertenmeinungen zu NCCN und anderen Richtlinien kuratiert werden.

Die geschätzte Prävalenz für Träger von BRCA1/2-Mutationen liegt bei 0,11 % bzw. 0,12 % in der Allgemeinbevölkerung und zwischen 12,8 % und 16 % in Hochrisikofamilien mit drei oder mehr Fällen von Brust- oder Eierstockkrebs. Es wird angenommen, dass etwa 10–15 % der Fälle von Eierstockkrebs auf eine BRCA1/2-Mutation zurückzuführen sind (Zhang et al., 2011), allerdings berichten etwa 50 % der Personen mit einer pathogenen BRCA-Mutation möglicherweise nicht über eine starke Familienanamnese von Krebs ( Manchanda et al., 2014). NCCN, ASCO, St. Gallen und haben Richtlinien für das Screening von Patienten erstellt (Costa & Saldanha, 2017), aber das geringe Bewusstsein der Patienten, sich überhaupt einem Screening zu unterziehen, ist schwierig.

Gentests mithilfe von polygenen Risikoscores (PRS) kombinieren die Auswirkungen von Genen mit niedriger Penetranz, die zusammen einen ebenso starken Vorhersagewert erzeugen wie Gene mit hoher Penetranz, sind jedoch weitaus häufiger als Gentests mit hoher Penetranz (Khera et al., 2018). Ein PRS wird am häufigsten als gewichtete Summe der Anzahl der von einem Individuum getragenen Risikoallele berechnet, wobei die Risikoallele und ihre Gewichte durch die Loci und ihre gemessenen Auswirkungen definiert werden, die durch genomweite Assoziationsstudien ermittelt wurden.

Bei einigen häufigen Krankheiten, die im Erwachsenenalter auftreten, ist das polygene Risiko, das auf einen erheblichen Teil (10–20 %) der Bevölkerung übertragen wird, dessen Genom mit Risikoallelen angereichert ist, mit dem Risiko vergleichbar, das durch häufig verwendete klinische Risikofaktoren übertragen wird (Khera et al., 2018). Eine kürzlich durchgeführte groß angelegte umfassende GWAS für Brustkrebs ergab, dass 45 % des familiären relativen Brustkrebsrisikos durch genetische Varianten erklärt werden können, die durch Genotypisierung und Imputation erfasst wurden (Mavaddat et al., 2018). Da Genotypisierungstechnologien voranschreiten und Konsortien Algorithmen für mehr Proben entwickeln, reifen die Vorhersagewerte von PRS-Algorithmen immer weiter. Nach der Analyse von 120.000 Patienten und der Optimierung für höchste Vorhersagbarkeit hat ein PRS-Score, der 313 SNPs und klinische Faktoren kombiniert, einen Vorhersagewert von 68 %, verglichen mit nur 58 % bei Verwendung klinischer Risikofaktoren (Mavaddat et al., 2018). Eine im Breast Cancer Association Consortium durchgeführte Studie zeigte, dass PRS in Kombination mit Umweltrisikofaktoren verwendet werden kann, um Frauen mit unterschiedlichem Brustkrebsrisiko in der Allgemeinbevölkerung zu unterscheiden (Rudolph et al., 2018).

Dieser Score gibt Anbietern die Möglichkeit, die Patienten zu stratifizieren. Dies kann dazu führen, dass einige Menschen mit einem höheren Risikoprofil früher mit einer risikomindernden Therapie beginnen, in einem jüngeren Alter mit dem Screening beginnen und ihren Lebensstil ändern, um ihr Risiko zu reduzieren. Beispielsweise haben diejenigen, die zu den oberen 1,5 % des polygenen Risikoscores gehören, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein Odds Ratio von 3 oder mehr.

Polygene Risikobewertungen werden in führenden Institutionen auf der ganzen Welt in klinischen Studien und im kommerziellen Umfeld eingesetzt. Allerdings gibt es in Entwicklungsländern kaum Anwendung dafür, den polygenen Risikoscore zu verwenden, um das Bewusstsein für Strategien zur Risikominderung bei Brustkrebs bei Patientinnen zu schärfen.

Eine der Hauptsorgen bei der klinischen Umsetzung des bevölkerungsbasierten genetischen Screenings ist die Verfügbarkeit von Experten nach dem Test. Eine im Vereinigten Königreich durchgeführte Studie zur Einstellung von Ärzten zur Risikostratifizierung von Eierstockkrebs ergab, dass 70 % der Onkologen und 50 % der Hausärzte bereit wären, ihren Patienten Gentests anzubieten. Etwa 60 % glauben, dass der Test den Patienten ein Gefühl der Kontrolle geben würde, und über 80 % der Anbieter sind bereit, Empfehlungen auf der Grundlage einer Risikostratifizierung zu personalisieren (Hann et al., 2017).

Unser Ziel ist es, PRS in den Brustkrebs-Screening-Prozess zu integrieren und dabei die Unterschiede zwischen genetischen und nicht-genetischen Risikofaktoren bei Patientinnen mit Brustkrebs und Patientinnen ohne medizinische/familiäre Vorgeschichte von Brustkrebs in der indonesischen Bevölkerung zu beobachten.