Genetisk og ikke-genetisk risikoprediksjonsvurdering av brystkreft i indonesiske prøver

Brystkreft er den vanligste kreftformen og årsaken til kreftrelaterte dødsfall blant kvinner, og står for 1,67 millioner (25,2 %) nye tilfeller og 521 907 (14,7 %) dødsfall over hele verden. Prevalensen og overlevelsen av brystkreft varierer fra land til land. I Indonesia går flertallet av pasientene (70,9 %) til klinikken med avanserte stadier av brystkreft. Fem års overlevelsesrate er 51,07%. En av de viktigste determinantene for overlevelse er utdanningsnivå og stadium av brystkreft (Sinaga et al., 2018).

Nåværende screeningmetoder inkluderer mammografi- og radiologivurderinger, som begge har ulemper spesielt i asiatisk befolkning. Mammografi er mindre nyttig i den asiatiske befolkningen fordi befolkningen har tettere bryster, noe som fører til manglende diagnostisering av tilfeller av brystkreft i denne befolkningen i 37-70 % av tilfellene (Vachon et al., 2010). Dessuten gir screeningmetoder binære svar, og informerer derfor ikke om risikoprofilen til pasientene.

Tradisjonelt bruker risikoprediksjonsalgoritmer som GAIL-modellen, BODACIEA og Tyler-Cuzick medisinsk historie og kliniske faktorer til pasienter. Imidlertid har genetikk vokst i betydning på grunn av kreftens arvelighet og tilgjengeligheten av testtjenester og retningslinjer. Omtrent 10–30 % av alle tilfeller tilskrives familiær brystkreft, og av disse er det bare 5–10 % som korrelerer med arvelige faktorer knyttet til høy penetrans (Costa & Saldanha, 2017). Den vanligste genetiske testen for screening i dag er BRCA 1 og 2, og deretter andre 22 gener kuratert av ekspertuttalelser om NCCN og andre retningslinjer.

Prevalensen estimert for bærere av mutasjoner i BRCA1/2 er henholdsvis 0,11 % og 0,12 % i den generelle befolkningen, og mellom 12,8 %-16 % i høyrisikofamilier med tre eller flere tilfeller av bryst- eller eggstokkreft. Omtrent 10-15 % av tilfellene av eggstokkreft antas å skyldes en BRCA1/2-mutasjon (Zhang et al., 2011), men ~50 % av individer med en patogen BRCA-mutasjon rapporterer kanskje ikke en sterk familiehistorie med kreft ( Manchanda et al., 2014). NCCN, ASCO, St Gallen og har etablert retningslinjer for screening av pasienter (Costa & Saldanha, 2017), men den lave bevisstheten hos pasienter om å gå screening i utgangspunktet er vanskelig.

Genetisk testing ved bruk av polygenisk risikoskår (PRS) kombinerer effekten av gener med lav penetrans som til sammen skaper prediktiv verdi like sterk som gener med høy penetrans, men er mye mer vanlig enn gentesting med høy penetrans (Khera et al., 2018). En PRS beregnes oftest som en vektet sum av antall risikoalleler som bæres av et individ, der risikoallelene og deres vekter er definert av loki og deres målte effekter som oppdaget av genomomfattende assosiasjonsstudier.

For noen vanlige voksne sykdommer er den polygene risikoen som overføres til et betydelig segment (10-20%) av befolkningen hvis genom er beriket med risikoalleler sammenlignbar med risikoen som formidles av vanlig brukte kliniske risikofaktorer (Khera et al., 2018). En nylig omfattende GWAS for brystkreft fant at 45 % av familiær relativ risiko for brystkreft kan forklares av genetiske varianter fanget opp av genotyping og imputasjon (Mavaddat et al., 2018). Etter hvert som genotypingsteknologier går videre, og konsortier bygger algoritmer på flere prøver, modnes de prediktive verdiene til PRS-algoritmer. Etter analyse av 120 000 pasienter og optimalisering for høyeste forutsigbarhet, har en PRS-score som kombinerer 313 SNP-er og kliniske faktorer en prediktiv verdi på 68 %, sammenlignet med kun 58 % ved bruk av kliniske risikofaktorer (Mavaddat et al., 2018). En studie utført i Breast Cancer Association Consortium viste at PRS kombinert med miljørisikofaktorer kan brukes til å skille kvinner på ulike nivåer av brystkreftrisiko i befolkningen generelt (Rudolph et al., 2018).

Denne poengsummen gir tilbyderne muligheten til å stratifisere pasientene kan føre til at noen personer med høyere risikoprofil starter risikoreduserende behandling tidligere, starter screening i yngre alder og endrer livsstilen deres med sikte på å redusere risikoen. For eksempel har de som er på topp 1,5 % av polygen risikoscore en oddsratio på 3 eller mer sammenlignet med befolkningen generelt.

Polygene risikoskårer har blitt brukt i ledende institusjoner i verden som kliniske studier og i kommersielle omgivelser. Imidlertid har det vært lite bruk i utviklingsland for å bruke polygen risikoscore for å øke bevisstheten om risikoreduserende strategier for brystkreft hos pasienter.

En av hovedbekymringene ved den kliniske implementeringen av populasjonsbasert genetisk screening er eksperters tilgjengelighet etter test. En studie i Storbritannia for legers holdning til risikostratifisering av eggstokkreft viste at 70 % onkologer og 50 % av fastlegene ville være villige til å tilby genetisk testing til sine pasienter. Omtrent 60 % mener at testen ville gi pasientene en følelse av kontroll, og over 80 % av leverandørene er villige til å tilpasse anbefalinger basert på risikostratifisering (Hann et al., 2017).

Vi tar sikte på å implementere PRS i brystkreftscreeningsprosessen mens vi observerer forskjellene mellom genetisk og ikke-genetisk risikofaktor hos pasienter med brystkreft og pasienter uten medisinsk/familiehistorie med brystkreft i indonesisk befolkning.