印度尼西亚样本的遗传和非遗传乳腺癌风险预测评估

乳腺癌是女性最常见的癌症和癌症相关死亡原因，占全球 167 万（25.2%）新病例和 521,907（14.7%）例死亡。 乳腺癌的患病率和存活率因国家/地区而异。 在印度尼西亚，大多数患者 (70.9%) 去诊所时是晚期乳腺癌。 五年生存率为51.07%。 最重要的生存决定因素之一是教育水平和乳腺癌分期（Sinaga 等人，2018 年）。

目前的筛查方法包括乳房 X 线照相术和放射学评估，这两种方法在亚洲人群中都有缺点。 乳房 X 光检查在亚洲人群中的用处不大，因为该人群的乳房密度较大，导致 37-70% 的病例未能诊断出该人群的乳腺癌病例（Vachon 等人，2010 年）。 此外，筛查方法提供二元答案，因此不会告知患者的风险概况。

传统上，GAIL 模型、BODACIEA 和 Tyler-Cuzick 等风险预测算法使用患者的病史和临​​床因素。 然而最近，由于癌症的遗传特性以及检测服务和指南的可用性，遗传学变得越来越重要。 所有病例中约有 10-30% 归因于家族性乳腺癌，其中只有 5%-10% 与高外显率相关的遗传因素相关（Costa & Saldanha，2017）。 今天最常见的基因检测是 BRCA 1 和 2，然后是根据 NCCN 和其他指南的专家意见精选的其他 22 种基因。

据估计，BRCA1/2 突变携带者在普通人群中的患病率分别为 0.11% 和 0.12%，在患有三例或更多乳腺癌或卵巢癌的高危家庭中，患病率在 12.8%-16% 之间。 大约 10-15% 的卵巢癌病例被认为是由 BRCA1/2 突变引起的（Zhang 等人，2011 年），但是约 50% 的具有致病性 BRCA 突变的个体可能没有明显的癌症家族史（ Manchanda 等人，2014 年）。 NCCN、ASCO、St Gallen 并制定了筛查患者的指南（Costa 和 Saldanha，2017 年），但首先患者筛查的意识低下是很难的。

使用多基因风险评分 (PRS) 的基因检测结合了低外显率基因的影响，这些基因共同创造了与高外显率基因一样强大的预测值，但比高外显率基因检测更为普遍（Khera 等人，2018 年）。 PRS 最常被计算为个体携带的风险等位基因数量的加权和，其中风险等位基因及其权重由基因座定义，以及它们通过全基因组关联研究检测到的测量效应。

对于一些常见的成人发病疾病，传递给基因组中富含风险等位基因的大部分人群（10-20%）的多基因风险与常用临床风险因素传递的风险相当（Khera 等人， 2018）。 最近一项针对乳腺癌的大规模综合 GWAS 发现，45% 的家族性乳腺癌相对风险可以用基因分型和插补捕获的遗传变异来解释（Mavaddat 等人，2018 年）。 随着基因分型技术的进步，以及联盟在更多样本上构建算法，PRS 算法的预测价值正在日趋成熟。 在对 120,000 名患者进行分析并针对最高可预测性进行优化后，结合 313 个 SNP 和临床因素的 PRS 评分具有 68% 的预测价值，而使用临床风险因素的预测价值仅为 58%（Mavaddat 等人，2018 年）。 乳腺癌协会联盟进行的一项研究表明，PRS 结合环境风险因素可用于区分普通人群中处于不同乳腺癌风险水平的女性（Rudolph 等人，2018 年）。

该评分使提供者有机会对患者进行分层，这可能会导致一些具有较高风险的人更早地开始降低风险的治疗，在更年轻的时候开始筛查，并改变他们的生活方式以降低他们的风险。 例如，与一般人群相比，多基因风险评分最高 1.5% 的人的比值比为 3 或更高。

多基因风险评分已应用于世界领先机构的临床试验和商业环境。 然而，在发展中国家几乎没有应用多基因风险评分来提高患者对降低乳腺癌风险策略的认识。

基于人群的基因筛查临床实施的主要问题之一是专家的可用性测试后。 英国一项关于医生对卵巢癌风险分层态度的研究表明，70% 的肿瘤学家和 50% 的全科医生愿意为他们的患者提供基因检测。 大约 60% 的人认为该测试会给患者一种控制感，超过 80% 的提供者愿意根据风险分层提供个性化建议（Hann 等人，2017 年）。

我们的目标是将 PRS 实施到乳腺癌筛查过程中，同时观察印度尼西亚人群中乳腺癌患者和没有任何乳腺癌病史/家族史的患者的遗传和非遗传风险因素的差异。