Genetikai és nem genetikai emlőrák kockázatának előrejelzése indonéz mintákban

Az emlőrák a leggyakoribb rákbetegség és a rákkal összefüggő halálozás oka a nők körében, világszerte 1,67 millió (25,2%) új esetet és 521 907 (14,7%) halálesetet okoz. Az emlőrák prevalenciája és túlélési aránya országonként eltérő. Indonéziában a betegek többsége (70,9%) előrehaladott stádiumú emlőrák esetén fordul a klinikára. Az ötéves túlélési arány 51,07%. A túlélés egyik legfontosabb meghatározója az iskolai végzettség és az emlőrák stádiuma (Sinaga et al., 2018).

A jelenlegi szűrési módszerek magukban foglalják a mammográfiás és radiológiai értékeléseket, amelyek mindegyikének hátrányai vannak kifejezetten az ázsiai populációban. A mammográfia kevésbé hasznos az ázsiai populációban, mivel a populációban sűrűbb az emlő, ami azt eredményezi, hogy ebben a populációban az esetek 37-70%-ában nem sikerült diagnosztizálni az emlőrákos eseteket (Vachon et al., 2010). Ráadásul a szűrési módszerek bináris válaszokat adnak, így nem adnak tájékoztatást a betegek kockázati profiljáról.

Hagyományosan a kockázat-előrejelző algoritmusok, például a GAIL-modell, a BODACIEA és a Tyler-Cuzick a betegek kórtörténetét és klinikai tényezőit használják fel. Az utóbbi időben azonban a genetika jelentősége megnőtt a rák öröklődő természete, valamint a tesztelési szolgáltatások és útmutatók elérhetősége miatt. Az esetek körülbelül 10-30%-a családi emlőráknak tulajdonítható, és ezeknek csak 5-10%-a korrelál a magas penetranciával összefüggő örökletes tényezőkkel (Costa & Saldanha, 2017). A manapság leggyakrabban szűrendő genetikai teszt a BRCA 1 és 2, majd további 22 gén, amelyet az NCCN-ről szóló szakértői vélemények és egyéb irányelvek alapján állítottak össze.

A BRCA1/2 mutációhordozóinak becsült prevalenciája 0,11%, illetve 0,12% az általános populációban, és 12,8% és 16% között van a három vagy több emlő- vagy petefészekrákos esettel rendelkező, magas kockázatú családokban. A petefészekrákos esetek körülbelül 10-15%-a feltételezhetően BRCA1/2 mutációnak köszönhető (Zhang és mtsai, 2011), azonban a patogén BRCA mutációval rendelkező egyének kb. 50%-a nem számol be erős családi anamnéziséről. Manchanda et al., 2014). Az NCCN, az ASCO, St Gallen és irányelveket dolgozott ki a betegek szűrésére (Costa és Saldanha, 2017), de a betegek alacsony tudatossága, hogy először is elmenjenek szűrésre, nehéz.

A poligén kockázati pontszámot (PRS) használó genetikai tesztelés az alacsony penetranciájú gének hatásait egyesíti, amelyek együtt olyan erős prediktív értéket hoznak létre, mint a nagy penetranciájú gének, de sokkal gyakoribbak, mint a nagy penetranciájú géntesztek (Khera et al., 2018). A PRS-t leggyakrabban az egyén által hordozott kockázati allélek számának súlyozott összegeként számítják ki, ahol a kockázati allélokat és súlyukat a lókuszok és a genomszintű asszociációs vizsgálatok által kimutatott mért hatásaik határozzák meg.

Néhány gyakori felnőttkori betegség esetében a populáció jelentős része (10-20%) számára, amelynek genomja kockázati allélokban gazdag, a poligén kockázat összemérhető az általánosan használt klinikai kockázati tényezők által hordozott kockázattal (Khera et al., 2018). Egy közelmúltban végzett nagyszabású, átfogó mellrák GWAS kimutatta, hogy az emlőrák családi relatív kockázatának 45%-a a genotipizálás és az imputáció által rögzített genetikai variánsokkal magyarázható (Mavaddat et al., 2018). Ahogy a genotipizálási technológiák fejlődnek, és a konzorciumok egyre több mintára építenek algoritmust, a PRS-algoritmusok prediktív értékei egyre érlelődnek. 120 000 beteg elemzése és a legmagasabb kiszámíthatóság érdekében történő optimalizálás után a 313 SNP-t és klinikai tényezőket kombináló PRS-pontszám 68%-os prediktív értékkel rendelkezik, míg a klinikai kockázati tényezőket használva csak 58% (Mavaddat et al., 2018). A Breast Cancer Association Consortiumban végzett tanulmány kimutatta, hogy a PRS a környezeti kockázati tényezőkkel kombinálva felhasználható a különböző emlőrák-kockázati szintű nők megkülönböztetésére az általános populációban (Rudolph et al., 2018).

Ez a pontszám lehetőséget ad a szolgáltatóknak a betegek rétegzésére, ami azt eredményezheti, hogy egyes magasabb kockázati profilú emberek korábban kezdik el a kockázatcsökkentő terápiát, fiatalabb korban kezdik el a szűrést, és kockázatuk csökkentése érdekében életmódjukat módosítják. Például azok, akik a poligén kockázati pontszám felső 1,5%-ában vannak, az esélyhányad 3 vagy több az általános populációhoz képest.

A poligén kockázati pontszámokat a világ vezető intézményeiben alkalmazták klinikai vizsgálatként és kereskedelmi környezetben. A fejlődő országokban azonban alig alkalmazták a poligén kockázati pontszám alkalmazását a betegek mellrák kockázatcsökkentő stratégiáinak tudatosítására.

A populáció-alapú genetikai szűrés klinikai megvalósításával kapcsolatos egyik fő aggály a szakértők elérhetősége a teszt után. Az Egyesült Királyságban az orvosok petefészekrák kockázati rétegződéséhez való hozzáállásáról szóló tanulmány kimutatta, hogy az onkológusok 70%-a és a háziorvosok 50%-a hajlandó lenne genetikai vizsgálatot ajánlani pácienseinek. Körülbelül 60%-uk úgy gondolja, hogy a teszt a kontroll érzését adná a betegeknek, és a szolgáltatók több mint 80%-a hajlandó személyre szabni az ajánlásokat a kockázati rétegződés alapján (Hann et al., 2017).

Célunk, hogy a PRS-t beépítsük az emlőrákszűrési folyamatba, miközben megfigyeljük a genetikai és nem genetikai kockázati tényezők közötti különbségeket emlőrákos betegeknél, valamint olyan betegeknél, akiknél nem szerepel emlőrákos/családi kórelőzmény az indonéz populációban.