Avaliação de previsão de risco de câncer de mama genético e não genético em amostras da Indonésia

O câncer de mama é o câncer mais comum e causa de mortes relacionadas ao câncer entre as mulheres, sendo responsável por 1,67 milhões (25,2%) de novos casos e 521.907 (14,7%) mortes em todo o mundo. A prevalência e as taxas de sobrevivência do câncer de mama diferem por país. Na Indonésia, a maioria das pacientes (70,9%) vai à clínica com câncer de mama avançado. A taxa de sobrevida em cinco anos é de 51,07%. Um dos determinantes mais importantes da sobrevivência é o nível educacional e o estágio do câncer de mama (Sinaga et al., 2018).

Os métodos de triagem atuais incluem avaliações de mamografia e radiologia, ambas com desvantagens especificamente na população asiática. A mamografia é menos útil na população asiática porque a população tem mama mais densa, resultando em falha no diagnóstico de casos de câncer de mama nessa população em 37-70% dos casos (Vachon et al., 2010). Além disso, os métodos de triagem fornecem respostas binárias e, portanto, não informam o perfil de risco dos pacientes.

Tradicionalmente, os algoritmos de previsão de risco, como o modelo GAIL, BODACIEA e Tyler-Cuzick, usam o histórico médico e os fatores clínicos dos pacientes. No entanto, recentemente, a importância da genética cresceu devido à natureza hereditária do câncer e à disponibilidade de serviços de teste e diretrizes. Cerca de 10-30% de todos os casos são atribuídos a cancros da mama familiares, e destes, apenas 5%-10% se correlacionam com fatores hereditários ligados à penetrância elevada (Costa & Saldanha, 2017). O teste genético mais comum para triagem hoje é o BRCA 1 e 2 e, em seguida, outros 22 genes com curadoria de opiniões de especialistas no NCCN e outras diretrizes.

As prevalências estimadas para portadores de mutações em BRCA1/2 são, respectivamente, 0,11% e 0,12% na população geral, e entre 12,8%-16% em famílias de alto risco com três ou mais casos de câncer de mama ou ovário. Acredita-se que aproximadamente 10-15% dos casos de câncer de ovário sejam devidos a uma mutação BRCA1/2 (Zhang et al., 2011), no entanto, aproximadamente 50% dos indivíduos com uma mutação BRCA patogênica podem não relatar uma forte história familiar de câncer ( Manchanda et al., 2014). NCCN, ASCO, St Gallen e estabeleceu diretrizes para triagem de pacientes (Costa & Saldanha, 2017), mas a baixa conscientização dos pacientes para fazer a triagem em primeiro lugar é difícil.

O teste genético usando pontuações de risco poligênico (PRS) combina os efeitos de genes de baixa penetrância que, juntos, criam um valor preditivo tão forte quanto os genes de alta penetrância, mas são muito mais comuns do que os testes de genes de alta penetrância (Khera et al., 2018). Um PRS é mais comumente calculado como uma soma ponderada do número de alelos de risco transportados por um indivíduo, onde os alelos de risco e seus pesos são definidos pelos loci e seus efeitos medidos conforme detectados por estudos de associação ampla do genoma.

Para algumas doenças comuns com início na idade adulta, o risco poligênico transmitido a um segmento substancial (10-20%) da população cujos genomas são enriquecidos em alelos de risco é comparável ao risco transmitido por fatores de risco clínicos comumente usados ​​(Khera et al., 2018). Um recente GWAS abrangente em larga escala para câncer de mama descobriu que 45% do risco relativo familiar de câncer de mama pode ser explicado por variantes genéticas capturadas por genotipagem e imputação (Mavaddat et al., 2018). À medida que as tecnologias de genotipagem avançam e os consórcios constroem algoritmos em mais amostras, os valores preditivos dos algoritmos PRS estão amadurecendo. Após análise de 120.000 pacientes e otimização para maior previsibilidade, uma pontuação PRS que combina 313 SNPs e fatores clínicos tem um valor preditivo de 68%, em comparação com apenas 58% usando fatores de risco clínicos (Mavaddat et al., 2018). Um estudo realizado no Consórcio da Associação do Câncer de Mama mostrou que o PRS combinado com fatores de risco ambientais pode ser usado para distinguir mulheres em diferentes níveis de risco de câncer de mama na população em geral (Rudolph et al., 2018).

Essa pontuação dá aos provedores a oportunidade de estratificar os pacientes, podendo fazer com que algumas pessoas com perfil de risco mais alto iniciem a terapia de redução de risco mais cedo, iniciem a triagem em uma idade mais jovem e modifiquem seus estilos de vida com o objetivo de reduzir seu risco. Por exemplo, aqueles que estão no topo de 1,5% da pontuação de risco poligênico têm uma razão de chances de 3 ou mais em comparação com a população em geral.

Os escores de risco poligênico foram aplicados em instituições líderes no mundo como ensaios clínicos e em ambientes comerciais. No entanto, tem havido pouca aplicação nos países em desenvolvimento para usar o escore de risco poligênico para aumentar a conscientização sobre estratégias de redução de risco de câncer de mama em pacientes.

Uma das principais preocupações sobre a implementação clínica do rastreamento genético populacional é a disponibilidade de especialistas pós-teste. Um estudo no Reino Unido sobre a atitude dos médicos em relação à estratificação de risco de câncer de ovário mostrou que 70% dos oncologistas e 50% dos médicos de família estariam dispostos a oferecer testes genéticos a seus pacientes. Cerca de 60% acreditam que o teste daria aos pacientes uma sensação de controle, e mais de 80% dos provedores estão dispostos a personalizar as recomendações com base na estratificação de risco (Hann et al., 2017).

Nosso objetivo é implementar o PRS no processo de rastreamento do câncer de mama, observando as diferenças de fatores de risco genéticos e não genéticos em pacientes com câncer de mama e pacientes sem histórico médico/familiar de câncer de mama na população indonésia.