Geneettinen ja ei-geneettinen rintasyövän riskin ennustearviointi Indonesian näytteissä

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä ja syöpäkuolemien syy, ja sen osuus on 1,67 miljoonaa (25,2 %) uutta tapausta ja 521 907 (14,7 %) kuolemantapausta maailmanlaajuisesti. Rintasyövän esiintyvyys ja eloonjäämisluvut vaihtelevat maittain. Indonesiassa suurin osa potilaista (70,9 %) menee klinikalle pitkälle edenneen rintasyövän kanssa. Viiden vuoden eloonjäämisaste on 51,07%. Yksi tärkeimmistä selviytymisen tekijöistä on koulutustaso ja rintasyövän vaihe (Sinaga et al., 2018).

Nykyiset seulontamenetelmät sisältävät mammografian ja radiologian arvioinnit, joilla molemmilla on haittoja erityisesti Aasian väestössä. Mammografia on vähemmän hyödyllinen Aasian väestössä, koska populaatiolla on tiheämpi rinnat, minkä seurauksena rintasyöpätapauksia ei pystytä diagnosoimaan tässä populaatiossa 37–70 prosentissa tapauksista (Vachon et al., 2010). Lisäksi seulontamenetelmät tarjoavat binaarisia vastauksia, eivätkä siksi kerro potilaiden riskiprofiilista.

Perinteisesti riskinennustusalgoritmit, kuten GAIL-malli, BODACIEA ja Tyler-Cuzick, käyttävät potilaiden sairaushistoriaa ja kliinisiä tekijöitä. Viime aikoina genetiikan merkitys on kuitenkin kasvanut syövän periytyvyyden sekä testauspalvelujen ja ohjeiden saatavuuden vuoksi. Noin 10–30 % kaikista tapauksista johtuu familiaalisista rintasyövistä, ja näistä vain 5–10 % korreloi perinnöllisiin tekijöihin, jotka liittyvät korkeaan penetranssiin (Costa & Saldanha, 2017). Yleisin nykyään seulottava geenitesti on BRCA 1 ja 2 ja sitten 22 muuta geeniä, jotka on kuratoitu NCCN:n ja muiden ohjeiden asiantuntijalausunnoilla.

BRCA1/2:n mutaatioiden kantajien arvioitu esiintyvyys on vastaavasti 0,11 % ja 0,12 % väestössä ja 12,8 % - 16 % riskiperheissä, joissa on kolme tai useampia rinta- tai munasarjasyöpätapauksia. Noin 10–15 %:n munasarjasyöpätapauksista uskotaan johtuvan BRCA1/2-mutaatiosta (Zhang et al., 2011), mutta ~50 %:lla henkilöistä, joilla on patogeeninen BRCA-mutaatio, ei välttämättä ole raportoitu vahvasta suvussa syöpää. Manchanda et ai., 2014). NCCN, ASCO, St Gallen ja on laatinut ohjeet potilaiden seulomiseen (Costa & Saldanha, 2017), mutta potilaiden alhainen tietoisuus seulonnasta on ensinnäkin vaikeaa.

Geneettinen testaus polygeenisten riskipisteiden (PRS) avulla yhdistää matalan penetranssin geenien vaikutukset, jotka yhdessä luovat yhtä vahvaa ennustusarvoa kuin korkean penetranssin geenit, mutta ovat paljon yleisempiä kuin korkean penetranssin geenien testaus (Khera et al., 2018). PRS lasketaan yleisimmin yksilön kantamien riskialleelien lukumäärän painotettuna summana, jossa riskialleelit ja niiden painot määritellään lokusten ja niiden mitattujen vaikutusten perusteella genominlaajuisilla assosiaatiotutkimuksilla.

Joidenkin yleisten aikuisiän sairauksien kohdalla polygeeninen riski, joka välittyy merkittävälle osalle (10-20 %) väestöstä, jonka genomit ovat rikastuneet riskialleeleilla, on verrattavissa yleisesti käytettyjen kliinisten riskitekijöiden aiheuttamaan riskiin (Khera et al., 2018). Äskettäinen laajamittainen kattava rintasyövän GWAS totesi, että 45 % suvun suhteellisesta rintasyövän riskistä voidaan selittää geneettisillä varianteilla, jotka on vangittu genotyypityksen ja imputoinnin avulla (Mavaddat et al., 2018). Kun genotyypitysteknologiat kehittyvät ja konsortiot rakentavat algoritmeja useammille näytteille, PRS-algoritmien ennustearvot kypsyvät. 120 000 potilaan analyysin ja parhaan ennustettavuuden optimoinnin jälkeen 313 SNP:tä ja kliinisiä tekijöitä yhdistävän PRS-pistemäärän ennustearvo on 68 % verrattuna vain 58 %:iin kliinisillä riskitekijöillä (Mavaddat et al., 2018). Breast Cancer Association Consortiumissa tehty tutkimus osoitti, että PRS:n ja ympäristöriskitekijöiden avulla voidaan erottaa naiset, joilla on eri tasoisia rintasyöpäriskiä yleisväestössä (Rudolph et al., 2018).

Tämä pistemäärä antaa palveluntarjoajille mahdollisuuden ryhmitellä potilaat voivat johtaa siihen, että jotkut korkeamman riskiprofiilin ihmiset aloittavat riskiä vähentävän hoidon aikaisemmin, aloittavat seulonnan nuorempana ja muuttavat elämäntapojaan riskin vähentämiseksi. Esimerkiksi niillä, jotka ovat 1,5 %:n kärjessä polygeenisestä riskipisteestä, on todennäköisyyssuhde 3 tai enemmän verrattuna yleiseen väestöön.

Polygeenisiä riskipisteitä on sovellettu maailman johtavissa laitoksissa kliinisinä tutkimuksina ja kaupallisissa ympäristöissä. Kehitysmaissa on kuitenkin ollut vähän sovelluksia polygeenisten riskipisteiden käyttämiselle potilaiden tietoisuuden lisäämiseksi rintasyövän riskiä vähentävistä strategioista.

Yksi populaatiopohjaisen geneettisen seulonnan kliinisen toteutuksen suurimmista huolenaiheista on asiantuntijoiden saatavuus testin jälkeen. Isossa-Britanniassa tehty tutkimus lääkäreiden suhtautumisesta munasarjasyövän riskin jakautumiseen osoitti, että 70 % onkologeista ja 50 % yleislääkäreistä olisi halukkaita tarjoamaan potilailleen geneettisiä testejä. Noin 60 % uskoo, että testi antaisi potilaille hallinnan tunteen, ja yli 80 % palveluntarjoajista on halukkaita räätälöimään suosituksia riskin jakautumisen perusteella (Hann et al., 2017).

Pyrimme sisällyttämään PRS:n rintasyövän seulontaprosessiin samalla, kun tarkkailemme geneettisten ja ei-geneettisten riskitekijöiden eroja rintasyöpäpotilailla ja potilailla, joilla ei ole lääketieteellistä/perhehistoriaa rintasyöpää Indonesian väestössä.