Genetyczna i niegenetyczna ocena ryzyka raka piersi w indonezyjskich próbkach

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem i przyczyną zgonów związanych z rakiem wśród kobiet, odpowiadając za 1,67 miliona (25,2%) nowych przypadków i 521 907 (14,7%) zgonów na całym świecie. Częstość występowania i przeżywalność raka piersi różnią się w zależności od kraju. W Indonezji większość pacjentek (70,9%) trafia do poradni z zaawansowanym rakiem piersi. Pięcioletni wskaźnik przeżycia wynosi 51,07%. Jednym z najważniejszych wyznaczników przeżycia jest poziom wykształcenia oraz stopień zaawansowania raka piersi (Sinaga i in., 2018).

Obecne metody badań przesiewowych obejmują mammografię i ocenę radiologiczną, z których obie mają wady, szczególnie w populacji azjatyckiej. Mammografia jest mniej użyteczna w populacji azjatyckiej, ponieważ populacja ta ma gęstsze piersi, co skutkuje brakiem rozpoznania przypadków raka piersi w tej populacji w 37-70% przypadków (Vachon i in., 2010). Ponadto metody przesiewowe dają odpowiedzi binarne, a zatem nie informują o profilu ryzyka pacjentów.

Tradycyjnie algorytmy przewidywania ryzyka, takie jak model GAIL, BODACIEA i Tyler-Cuzick, wykorzystują historię medyczną i czynniki kliniczne pacjentów. Jednak ostatnio genetyka zyskała na znaczeniu ze względu na dziedziczność raka i dostępność usług testowych i wytycznych. Około 10-30% wszystkich przypadków przypisuje się rodzinnemu rakowi piersi, z czego tylko 5%-10% koreluje z czynnikami dziedzicznymi związanymi z wysoką penetracją (Costa i Saldanha, 2017). Obecnie najczęstszym testem genetycznym do badań przesiewowych jest BRCA 1 i 2, a następnie inne 22 geny opracowane na podstawie opinii ekspertów na temat NCCN i innych wytycznych.

Oszacowane częstości występowania nosicieli mutacji genu BRCA1/2 wynoszą odpowiednio 0,11% i 0,12% w populacji ogólnej oraz między 12,8% a 16% w rodzinach wysokiego ryzyka, w których występują trzy lub więcej przypadków raka piersi lub jajnika. Uważa się, że około 10-15% przypadków raka jajnika jest spowodowanych mutacją BRCA1/2 (Zhang i in., 2011), jednak ~50% osób z patogenną mutacją BRCA może nie zgłaszać silnego wywiadu rodzinnego w kierunku raka ( Manchanda i in., 2014). NCCN, ASCO, St Gallen i ustaliły wytyczne dotyczące badań przesiewowych pacjentów (Costa i Saldanha, 2017), ale niska świadomość pacjentów, aby w ogóle przejść badania przesiewowe, jest trudna.

Testy genetyczne z wykorzystaniem poligenicznych ocen ryzyka (PRS) łączą efekty genów o niskiej penetracji, które razem tworzą wartość predykcyjną tak silną jak geny o wysokiej penetracji, ale są znacznie bardziej powszechne niż testy genów o wysokiej penetracji (Khera i in., 2018). PRS jest najczęściej obliczany jako suma ważona liczby alleli ryzyka posiadanych przez osobę, gdzie allele ryzyka i ich wagi są definiowane przez loci i ich mierzone efekty wykryte w badaniach asocjacyjnych całego genomu.

W przypadku niektórych powszechnych chorób rozpoczynających się w wieku dorosłym ryzyko poligeniczne przenoszone na znaczną część (10-20%) populacji, której genomy są wzbogacone w allele ryzyka, jest porównywalne z ryzykiem przenoszonym przez powszechnie stosowane kliniczne czynniki ryzyka (Khera i in., 2018). Niedawny kompleksowy GWAS na dużą skalę dotyczący raka piersi wykazał, że 45% rodzinnego względnego ryzyka raka piersi można wytłumaczyć wariantami genetycznymi uchwyconymi przez genotypowanie i imputację (Mavaddat i in., 2018). Wraz z postępem technologii genotypowania i konsorcjami budującymi algorytmy na większej liczbie próbek, wartości predykcyjne algorytmów PRS dojrzewają. Po analizie 120 000 pacjentów i optymalizacji pod kątem najwyższej przewidywalności, wynik PRS łączący 313 SNP i czynniki kliniczne ma wartość predykcyjną 68%, w porównaniu z zaledwie 58% przy zastosowaniu klinicznych czynników ryzyka (Mavaddat i in., 2018). Badanie przeprowadzone w Konsorcjum Stowarzyszenia Raka Piersi wykazało, że PRS w połączeniu ze środowiskowymi czynnikami ryzyka może być wykorzystany do rozróżnienia kobiet o różnym poziomie ryzyka raka piersi w populacji ogólnej (Rudolph i in., 2018).

Ten wynik daje świadczeniodawcom możliwość stratyfikacji pacjentów, co może spowodować, że niektóre osoby o wyższym profilu ryzyka rozpoczną wcześniej terapię zmniejszającą ryzyko, rozpoczną badania przesiewowe w młodszym wieku i zmienią styl życia w celu zmniejszenia ryzyka. Na przykład ci, którzy znajdują się w górnym 1,5% wyniku ryzyka poligenicznego, mają iloraz szans 3 lub więcej w porównaniu z populacją ogólną.

Oceny ryzyka poligenicznego zostały zastosowane w wiodących instytucjach na świecie jako badania kliniczne oraz w warunkach komercyjnych. Jednak w krajach rozwijających się niewiele było zastosowań, aby wykorzystać wielogenową ocenę ryzyka w celu zwiększenia świadomości pacjentów na temat strategii zmniejszania ryzyka raka piersi.

Jednym z głównych problemów związanych z klinicznym wdrażaniem populacyjnych badań genetycznych jest dostępność ekspertów po teście. Badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii na temat stosunku lekarzy do stratyfikacji ryzyka raka jajnika wykazało, że 70% onkologów i 50% lekarzy pierwszego kontaktu byłoby skłonnych zaoferować swoim pacjentkom badania genetyczne. Około 60% uważa, że ​​test dałby pacjentom poczucie kontroli, a ponad 80% świadczeniodawców jest skłonnych spersonalizować zalecenia w oparciu o stratyfikację ryzyka (Hann i in., 2017).

Naszym celem jest wdrożenie PRS do procesu badań przesiewowych w kierunku raka piersi, przy jednoczesnym obserwowaniu różnic genetycznych i niegenetycznych czynników ryzyka u pacjentek z rakiem piersi i pacjentek bez historii medycznej/rodzinnej raka piersi w populacji indonezyjskiej.