代謝が損なわれた集団における24時間のグルコースプロファイルに対する寒冷誘発シバリングの急性効果 (SHIVER)

参加者は、地元の看板、地元の新聞、公共スペースに広告を掲載し、再度連絡を受けることに同意した以前の参加者に連絡し、インターネットで宣伝することにより、マーストリヒトおよびその近くで募集されます。 興味のある方は上映会にご招待いたします。 研究施設に到着すると、参加者はインフォームド コンセント フォームに署名します (完全な手順については、第 11.2 章を参照してください)。 その後、身長、体重、血圧の測定が行われます。 血圧測定は、平均血圧値を取得するために 3 回実行されます (圧力のピークまたはディップの測定を避けるため)。 さらに、10誘導心電図（ECG）が記録され、被験者は病歴を記入します（文書F1.1を参照）。 これに続いて、耐糖能を評価するために、2時間の経口耐糖能試験（OGTT）が実施されます（潜在的な前糖尿病患者にのみ適用されます）。 T2DM 患者からの空腹時血液サンプル (合計 19 mL) は、静脈穿刺によって取得され、OGTT は実行されません。 研究に参加した後、参加者は 8 日間の 2 つの研究期間 (期間 1 と期間 2) を受けます。 各期間中、参加者は研究施設を3回訪問します。

サンプルサイズ：

この研究の主な目的は、糖尿病前症の参加者や 2 型糖尿病患者など、さまざまな程度の代謝障害を持つ個人の 24 時間ブドウ糖の曲線下面積 (AUC) が急性寒冷誘発シバリングによって減少するかどうかを判断することです。 したがって、研究は、両方のグループで予想される最小限の効果を検出できるように、それに応じて強化されます。 前糖尿病の参加者では、少なくとも 15% の 24 時間グルコースの AUC の臨床的に意味のある減少が見られると予想されます。 文献に基づいて、研究者は 2 型糖尿病患者のブドウ糖の 24 時間 AUC でより顕著な (20%) 効果があると予測しています。 両方のグループが適切に機能するようにするために、2 型糖尿病患者のサンプル サイズの計算に従い、各グループに 12 人の参加者が含まれます。 20% の脱落率を考慮すると、研究者は、このサンプル サイズに到達するには、各グループに最大 15 人の参加者を含める必要があると予想しています。 同様の研究の経験から、2 型糖尿病と前糖尿病のグループでは、それぞれ 50% と 70% のスクリーニング失敗があると推定されます。 したがって、研究者は、各研究集団からそれぞれ 30 人および 50 人をスクリーニングする必要があると予想されます。

共同介入の使用: 食事によって誘発される血糖値の変動を最小限に抑えるために、すべての参加者は、2 つの研究期間中に標準化された食事を摂取するよう求められます。 さらに、被験者は激しい身体活動を避けるように求められます (例: 長距離のウォーキング、10 分を超える階段の上り下り、または 30 分を超えるサイクリング、ハイキングなど）、または運動による血糖値の変動を最小限に抑えるための研究期間中の構造化された運動。 さらに、参加者は、寒さにさらされる前後 24 時間、アルコールやカフェインを含む飲み物に耐えるよう求められます。 参加者は、研究全体を通して通常の睡眠パターンを維持するように指示されます。 ウォッシュアウト中、参加者は通常の食習慣と活動パターンを維持するようにアドバイスされます。

測定:

参加者は、各研究期間中に継続的に血糖を測定するための連続血糖モニターを装備します。 参加者は、信頼できる血糖値を長期間測定できるシステムである FreeStyle Libre Pro iQ (Abbott) 血糖モニターを着用するよう求められます。これは、毎日の糖尿病診療における標準的な手法です。 両方の研究期間を通して身体活動レベルを決定するために、参加者は activPAL 活動モニター (PAL Technologies Ltd) を着用するよう求められます。 呼吸ガス交換は、自動換気フードシステム（Omnical、Maastricht Instruments、マーストリヒト大学、マーストリヒト、オランダ）を備えたオープンエア回路呼吸測定を使用して測定されます。 O2 消費量と CO2 生成量が測定され、そこからエネルギー消費と基質の酸化が計算されます。 深部体温は、各寒冷暴露日の前夜に飲み込まれる遠隔測定ピル (BodyCap、フランス) を使用した 2 つの寒冷暴露介入中に測定されます。 寒さにさらされる 2 日間 (訪問 2 および 5) の間、表面筋電図 (EMG) センサー (Trigno ワイヤレス システム、Delsys Inc.、米国) が 6 つの筋肉 (上部僧帽筋繊維、広背筋、大胸筋、広筋) の表面に取り付けられます。外側筋、内側広筋、大腿直筋) 骨格筋の電気的活動を決定します。 訪問 2 および 5 で寒冷暴露介入を開始する前に、参加者の肘前静脈にカテーテルを挿入して、介入中に繰り返し採血を行います。 血液サンプルを適切なチューブに採取し、すぐに高速で遠心分離し、血漿を液体窒素ですぐに凍結し、後で分析するために-80°Cで保存します。 血液は、グルコース、インスリン、コレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸、およびその他の関連する代謝健康マーカーについて分析されます。 被験者には、両方の研究期間（CGM測定が行われるのと同じ期間）に標準化された食事が提供されます。 1 日あたりの総カロリー摂取量は、被験者の基礎代謝率 (BMR) に PAL 値を掛けることによって決定されます。BMR は、Harris-Benedict 式を使用して推定されます。 私たちの参加者は研究デザインにより座りがちであるため、同じ研究グループ内の以前の研究で行われたように、50歳未満の参加者には1.5、50〜75歳の被験者には1.4のPAL値が使用されます(NL78281.068.21)。 1 日を通してのカロリー分布と食事の多量栄養素組成は、オランダ人の習慣的な食事を最大限に反映します。 そのため、朝食、昼食、夕食はそれぞれ総カロリー摂取量の 20 ～ 25%、20 ～ 25%、40 ～ 45% を占め、スナックは最大 10% を占めます。

統計分析：

すべての研究パラメータについて、データは最小値、最大値、平均値 ± SD および/または ± SEM、または分布が大きく歪んでいる場合は中央値および範囲として報告されます。 一次、二次、および探索的スタディのパラメータはすべて、数値または定義された期間の数値の平均です。 統計分析は、統計コンピューター プログラム SPSS バージョン 26.0 を使用して実行されます。 ≤ 0.05 の P 値 (両側検定) は、統計的に有意と見なされます。 欠損値は置き換えられません。 特定のパラメータに欠損値が発生した場合、問題の被験者はそのパラメータの分析に寄与しないため、治療意図手順は行われず、プロトコルごとの分析が行われます。 研究プロトコルに完全に準拠し、研究全体を完了した参加者のみが、結果パラメーターの分析に含まれます。 対応のあるサンプル t 検定分析を実施して、2 つの研究グループにおける主要な結果 (急性震えの前と後で測定されたグルコースの 24 時間 AUC) に対する震えの影響を調査します。 二次結果 (急性の軽度対中等度の震えに反応したグルコースの 24 時間 AUC) は、治療 (震えの強さ) と時間を固定因子として線形混合モデルを使用して調査されます。

安全性報告:

WMO のセクション 10、サブセクション 4 に従って、研究の継続が被験者の健康または安全を危険にさらす十分な根拠がある場合、スポンサーは研究を中断します。 スポンサーは、そのような行動の理由を含め、過度の遅滞なく一時的な停止を認定 METC に通知します。 この研究は、認定されたMETCによるさらなる肯定的な決定が下されるまで中断されます。 治験責任医師は、すべての被験者に情報が提供されるように注意を払います。

有害事象は、寒冷暴露介入/試験手順に関連すると見なされるかどうかにかかわらず、研究中に被験者に発生する望ましくない経験として定義されます。 被験者によって自発的に報告された、または研究者または彼のスタッフによって観察されたすべての有害事象が記録されます。

治験責任医師は、事象に関する知識を得た後、遅滞なくすべての SAE を治験依頼者に報告します。

スポンサーは、死亡または生命を脅かす SAE の最初の知識から 7 日以内に、Web ポータル ToetsingOnline を通じてプロトコルを承認した認定 METC に SAE を報告します。報告書。 他のすべての SAE は、治験依頼者が重大な有害事象を最初に知ってから最大 15 日以内に報告されます。

データ監視:

この研究は、クリニカル トレイル センター マーストリヒト (CTCM) によって監視されます。 この研究は、ごくわずかな臨床試験として分類されています。 このリスク分類に従って、合計で 3 回のモニター訪問が行われます: 初期訪問、中間訪問、クローズアウト訪問。 これらの訪問中に、ソースデータの検証（電子症例報告フォーム、医療記録などを含む）と全体的な品質保証が認定モニターによって実行されます。

治験依頼者/治験責任医師は、年に 1 回、治験の進行状況の概要を認定 METC に提出します。 最初の被験者の組み入れ日、組み入れ数と試験終了数、重篤な有害事象・重篤な副作用、その他の問題点、修正点について情報を提供します。

研究者/スポンサーは、8週間以内に研究の終了を認定METCに通知します。 研究の終わりは、最後の患者の最後の訪問として定義されます。 スポンサーは、そのような行動の理由を含め、研究の一時的な停止を直ちに METC に通知します。

データと文書の取り扱いと保管:

研究の開始時に、参加者には、研究中に変更されない研究コード (SHVR + 包含の数) が割り当てられます。 コードは、研究の頭字語とスクリーニングの順番の番号で構成されます。すなわち SHVR001、SHVR002、SHVR003など このコードの後に​​ピリオド、P1 または P2 が続きます。 このコードは、パスワードで保護されたファイル内の参加者の名前、住所、生年月日、および電話番号にリンクされています。 すべての目的において、このコードは参加者の識別に使用されます。 このファイルにアクセスできるのは、責任ある研究責任者 (Joris Hoeks) とこの研究を実施している研究者 (Dzhansel Hashim) だけです。 研究に参加する参加者のプライバシーは保護されます。 これは、上記で説明したように、スタディ コードに参加者のイニシャルや生年月日が含まれないことを意味します。 データ、ドキュメント、またはサンプルがこの提案された研究の範囲外で分析される場合、参加者は許可を求められますが、参加者がインフォームドコンセントに関するフォローアップ研究にアプローチする許可を提供した場合に限ります。 参加者の個人情報を含むデータファイルは個別に保存され、パスワードで保護されています。 すべての人体資料、研究データ、文書は 15 年間保管されます。

倫理的配慮:

この研究は、ヘルシンキ宣言 (第 64 回 WMA 総会、フォルタレザ、ブラジル、2013 年 10 月) の原則に従い、また、ヒトを対象とする医学研究法 (WMO) およびその他のガイドライン、規制、および法律に従って実施されます。