Ostre skutki dreszczy wywołanych zimnem na 24-godzinny profil glukozy w populacjach z zaburzeniami metabolicznymi (SHIVER)

Uczestnicy będą rekrutowani w Maastricht iw jego pobliżu poprzez reklamę na lokalnych billboardach, w lokalnych gazetach, miejscach publicznych, kontakt z poprzednimi uczestnikami, którzy wyrazili zgodę na ponowne skontaktowanie się, oraz w Internecie. Osoby zainteresowane zostaną zaproszone na pokaz. Po przybyciu do ośrodka badawczego uczestnik podpisze formularz świadomej zgody (pełna procedura znajduje się w rozdziale 11.2). Następnie zostaną wykonane pomiary wzrostu, masy ciała i ciśnienia krwi. Pomiar ciśnienia krwi zostanie przeprowadzony 3 razy, aby uzyskać średnią wartość ciśnienia krwi (aby uniknąć pomiaru szczytowego lub spadku ciśnienia). Ponadto zostanie zarejestrowany 10-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG), a badani wypełnią historię medyczną (patrz dokument F1.1). Następnie zostanie przeprowadzony dwugodzinny doustny test obciążenia glukozą (OGTT) w celu oceny tolerancji glukozy (dotyczy tylko potencjalnych pacjentów ze stanem przedcukrzycowym). Próbka krwi na czczo (łącznie 19 ml) od pacjentów z T2DM zostanie pobrana przez nakłucie żyły i nie zostanie wykonane OGTT. Po włączeniu do badania uczestnicy przejdą dwa okresy badania (okres 1 i okres 2) po osiem dni. W każdym okresie uczestnicy odwiedzą ośrodki badawcze trzy razy.

Wielkość próbki:

Głównym celem tego badania jest określenie, czy ostre dreszcze wywołane zimnem zmniejszą pole pod krzywą (AUC) dla 24-godzinnej glukozy u osób z różnym stopniem upośledzenia metabolicznego, w tym uczestników ze stanem przedcukrzycowym i pacjentów z T2DM. W związku z tym badanie zostanie odpowiednio zasilone, aby umożliwić wykrycie oczekiwanego minimalnego efektu w obu grupach. Oczekuje się klinicznie znaczącego zmniejszenia AUC dla 24-godzinnej glukozy o co najmniej 15% u uczestników ze stanem przedcukrzycowym. Na podstawie literatury badacze przewidują bardziej wyraźny (20%) wpływ na 24-godzinne AUC dla glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2. Aby upewnić się, że obie grupy są odpowiednio zasilane, nastąpi obliczenie wielkości próby pacjentów z T2DM i do każdej grupy zostanie włączonych 12 uczestników. Jeśli weźmie się pod uwagę wskaźnik rezygnacji wynoszący 20%, badacze przewidują, że w każdej grupie będzie trzeba uwzględnić do 15 uczestników, aby osiągnąć taką wielkość próby. Na podstawie doświadczenia z podobnymi badaniami szacuje się, że niepowodzenie badań przesiewowych wyniesie odpowiednio 50% i 70% dla grup z cukrzycą typu 2 i stanem przedcukrzycowym. Dlatego oczekuje się, że naukowcy będą musieli przebadać odpowiednio 30 i 50 osobników z każdej badanej populacji.

Zastosowanie dodatkowych interwencji: Aby zminimalizować zmienność poziomu glukozy we krwi wywołaną dietą, wszyscy uczestnicy zostaną poproszeni o spożywanie wystandaryzowanych posiłków podczas dwóch okresów badania. Dodatkowo osoby badane zostaną poproszone o unikanie forsownej aktywności fizycznej (np. chodzenie na duże odległości, wchodzenie po schodach przez >10 minut lub jazda na rowerze przez >30 minut, piesze wycieczki) lub zorganizowane ćwiczenia w okresach badania, aby zminimalizować zmienność stężenia glukozy we krwi wywołaną wysiłkiem fizycznym. Ponadto uczestnicy proszeni są o powstrzymanie się od napojów zawierających alkohol i kofeinę 24 godziny przed i po ekspozycji na zimno. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby zachowywali swój normalny rytm snu przez całe badanie. Podczas wymywania zaleca się uczestnikom zachowanie normalnych nawyków żywieniowych i schematu aktywności.

Wymiary:

Uczestnicy zostaną wyposażeni w ciągły monitor glukozy do ciągłego pomiaru poziomu glukozy we krwi podczas każdego okresu badania. Uczestnicy zostaną poproszeni o założenie glukometru FreeStyle Libre Pro iQ (Abbott), który jest systemem zdolnym do pomiaru wiarygodnego poziomu glukozy we krwi przez dłuższy czas; jest to standardowa technika w codziennej praktyce diabetologicznej. Aby określić poziomy aktywności fizycznej w obu okresach badania, uczestnicy zostaną poproszeni o noszenie monitora aktywności activPAL (PAL Technologies Ltd). Wymiana gazowa w drogach oddechowych będzie mierzona za pomocą respirometrii obwodu otwartego z automatycznym wentylowanym systemem kaptura (Omnical, Maastricht Instruments, Maastricht University, Maastricht, Holandia). Mierzone będzie zużycie O2 i wytwarzanie CO2, na podstawie których można obliczyć wydatek energetyczny i utlenianie substratu. Temperatura głęboka będzie mierzona podczas dwóch interwencji związanych z ekspozycją na zimno za pomocą pigułki telemetrycznej (BodyCap, Francja), którą należy połykać wieczorem przed każdym dniem ekspozycji na zimno. Podczas dwóch dni ekspozycji na zimno (wizyta 2 i 5) czujniki elektromiografii powierzchniowej (EMG) (system bezprzewodowy Trigno, Delsys Inc., USA) zostaną przymocowane do powierzchni 6 mięśni (włókna mięśnia czworobocznego górnego, mięsień najszerszy grzbietu, mięsień piersiowy większy, mięsień obszerny lateralis, vastus medialis, rectus femoris) w celu określenia aktywności elektrycznej mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem interwencji z ekspozycją na zimno podczas wizyty 2 i 5 do żyły przedłokciowej uczestnika zostanie wprowadzony cewnik w celu wielokrotnego pobierania krwi podczas interwencji. Próbki krwi zostaną zebrane do odpowiednich probówek i natychmiast odwirowane z dużą prędkością, a osocze zostanie natychmiast zamrożone w ciekłym azocie i przechowywane w temperaturze -80 ̊C do późniejszej analizy. Krew zostanie przeanalizowana pod kątem: glukozy, insuliny, cholesterolu, trójglicerydów, wolnych kwasów tłuszczowych i innych istotnych metabolicznych markerów zdrowia. Uczestnicy otrzymają wystandaryzowane posiłki na oba okresy badania (ten sam okres, w którym przeprowadzane są pomiary CGM). Całkowite dzienne spożycie kalorii zostanie określone przez pomnożenie podstawowej przemiany materii (BMR) osobnika przez wartość PAL, gdzie BMR będzie oszacowaniem przy użyciu wzoru Harrisa-Benedicta. Ponieważ nasi uczestnicy prowadzą siedzący tryb życia zgodnie z projektem badania, zostanie zastosowana wartość PAL 1,5 dla uczestników w wieku <50 lat i 1,4 dla osób w wieku 50-75 lat, tak jak w poprzednim badaniu w tej samej grupie badawczej (NL78281.068.21). Rozkład kalorii w ciągu dnia i skład makroskładników posiłków będą w maksymalnym stopniu odzwierciedlały zwyczajową dietę ludności holenderskiej. W związku z tym śniadanie, obiad i kolacja będą stanowić odpowiednio ~20-25%, ~20-25% i ~40-45% całkowitego spożycia kalorii, a przekąski do 10%.

Analiza statystyczna:

Dla wszystkich parametrów badania dane zostaną podane jako minimum, maksimum, średnia ± SD i/lub ± SEM lub jako mediana i zakres w przypadku wysoce skośnego rozkładu. Wszystkie podstawowe, drugorzędne i eksploracyjne parametry badania są wartościami liczbowymi lub średnią wartości liczbowych z określonego okresu czasu. Analizy statystyczne będą wykonywane z wykorzystaniem statystycznego programu komputerowego SPSS wersja 26.0. Wartości P ≤ 0,05 (testowanie dwustronne) będą uważane za istotne statystycznie. Brakujące wartości nie zostaną zastąpione. Jeśli dla określonego parametru wystąpi brakująca wartość, dany pacjent nie weźmie udziału w analizie tego parametru, a zatem nie zostanie zastosowana żadna procedura zamierzonego leczenia, lecz analiza zgodna z protokołem. Tylko uczestnicy, którzy w pełni przestrzegali protokołu badania i ukończyli całe badanie, zostaną uwzględnieni w analizie parametrów wyników. Analiza testu t dla par próbek zostanie przeprowadzona w celu zbadania wpływu dreszczy na główny wynik (24-godzinne AUC dla glukozy mierzone przed vs. po ostrych dreszczach) w dwóch grupach badawczych. Wynik drugorzędny (24-godzinne AUC dla glukozy w odpowiedzi na ostre łagodne i umiarkowane dreszcze) zostanie zbadany przy użyciu liniowego modelu mieszanego z leczeniem (intensywność dreszczy) i czasem jako stałymi czynnikami.

Raportowanie bezpieczeństwa:

Zgodnie z sekcją 10, podsekcją 4 WMO, sponsor zawiesi badanie, jeśli istnieją wystarczające powody, by kontynuacja badania zagrozi zdrowiu lub bezpieczeństwu uczestnika. Sponsor bez zbędnej zwłoki powiadomi akredytowany METC o tymczasowym zatrzymaniu, podając przyczynę takiego działania. Badanie zostanie zawieszone w oczekiwaniu na kolejną pozytywną decyzję akredytowanego METC. Badacz zadba o to, aby wszystkie osoby badane były na bieżąco informowane.

Zdarzenia niepożądane definiuje się jako wszelkie niepożądane doświadczenia występujące u osobnika podczas badania, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z interwencją/procedurą próbną ekspozycji na zimno, czy też nie. Wszystkie zdarzenia niepożądane zgłoszone spontanicznie przez badanego lub zaobserwowane przez badacza lub jego personel zostaną zarejestrowane.

Badacz zgłosi wszystkie SAE sponsorowi bez zbędnej zwłoki po uzyskaniu wiedzy o zdarzeniach.

Sponsor zgłosi SAE za pośrednictwem portalu internetowego ToetsingOnline do akredytowanego METC, który zatwierdził protokół, w ciągu 7 dni od uzyskania pierwszej wiedzy o SAE, które skutkują śmiercią lub zagrażają życiu, po czym następuje okres maksymalnie 8 dni na zakończenie wstępnej wstępnej raport. Wszystkie inne SAE zostaną zgłoszone w ciągu maksymalnie 15 dni od chwili, gdy sponsor uzyska pierwszą wiedzę o poważnych zdarzeniach niepożądanych.

Monitorowanie danych:

Badanie będzie monitorowane przez Clinical Trails Centre Maastricht (CTCM). Badanie jest klasyfikowane jako badanie kliniczne z nieistotnym. Zgodnie z tą klasyfikacją ryzyka, łącznie zostaną przeprowadzone trzy wizyty monitorujące: wstępna, okresowa i końcowa. Podczas tych wizyt weryfikacja danych źródłowych (w tym elektronicznych formularzy opisów przypadków, dokumentacji medycznej itp.) oraz ogólna kontrola jakości będą przeprowadzane przez akredytowanego monitorującego.

Sponsor/badacz raz w roku przedstawi podsumowanie postępów badania akredytowanemu METC. Podane zostaną informacje o dacie włączenia pierwszego uczestnika, liczbie włączonych uczestników i liczbie uczestników, którzy ukończyli badanie, poważnych zdarzeniach niepożądanych/poważnych działaniach niepożądanych, innych problemach i poprawkach.

Badacz/sponsor powiadomi akredytowaną METC o zakończeniu badania w ciągu 8 tygodni. Za koniec badania uważa się ostatnią wizytę ostatniego pacjenta. Sponsor niezwłocznie powiadomi METC o tymczasowym wstrzymaniu badania, podając przyczynę takiego działania.

Obsługa i przechowywanie danych i dokumentów:

Na początku badania uczestnikom zostanie przypisany kod badania (SHVR + numer włączenia), który nie ulegnie zmianie w trakcie badania. Kod będzie się składał z akronimu badania i numeru w kolejności badania przesiewowego; tj. SHVR001, SHVR002, SHVR003 itd. Po tym kodzie nastąpi kropka P1 lub P2. Ten kod jest powiązany z nazwiskiem, adresem, datą urodzenia i numerem telefonu uczestnika w pliku chronionym hasłem. We wszystkich celach ten kod będzie używany do identyfikacji uczestnika. Tylko odpowiedzialny główny badacz (Joris Hoeks) i badacz prowadzący to badanie (Dzhansel Hashim) mają dostęp do tego pliku. Prywatność uczestników biorących udział w badaniu będzie chroniona. Oznacza to, że kod badania nie będzie zawierał inicjałów ani dat urodzenia uczestników, jak wyjaśniono powyżej. W przypadku, gdy dane, dokumenty lub próbki będą analizowane poza zakresem tego proponowanego badania, uczestnicy zostaną poproszeni o zgodę, ale tylko wtedy, gdy uczestnik wyrazi zgodę na podejście do badań uzupełniających na podstawie świadomej zgody. Pliki danych zawierające dane osobowe uczestników są przechowywane oddzielnie i chronione hasłem. Cały materiał ludzki, dane badawcze i dokumenty będą przechowywane przez 15 lat.

Względy etyczne:

Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (64. Zgromadzenie Ogólne WMA, Fortaleza, Brazylia, październik 2013 r.) oraz zgodnie z Ustawą o badaniach medycznych z udziałem ludzi (WMO) oraz innymi wytycznymi, przepisami i aktami prawnymi.