Akute Auswirkungen von kälteinduziertem Zittern auf das 24-Stunden-Glukoseprofil in metabolisch beeinträchtigten Populationen (SHIVER)

Die Teilnehmer werden in und in der Nähe von Maastricht durch Werbung auf lokalen Werbetafeln, in lokalen Zeitungen, im öffentlichen Raum, durch Kontaktaufnahme mit früheren Teilnehmern, die einer erneuten Kontaktaufnahme zugestimmt haben, und im Internet rekrutiert. Interessenten werden zu einer Vorführung eingeladen. Bei der Ankunft in der Forschungseinrichtung unterzeichnet der Teilnehmer eine Einwilligungserklärung (siehe Kapitel 11.2 für das vollständige Verfahren). Anschließend werden Körpergröße, Gewicht und Blutdruck gemessen. Die Blutdruckmessung wird 3 Mal durchgeführt, um einen durchschnittlichen Blutdruckwert zu erhalten (um zu vermeiden, dass eine Spitze oder ein Abfall des Drucks gemessen wird). Darüber hinaus wird ein 10-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) aufgezeichnet und die Probanden füllen eine Krankengeschichte aus (siehe Dokument F1.1). Anschließend wird ein zweistündiger oraler Glukosetoleranztest (OGTT) durchgeführt, um die Glukosetoleranz zu beurteilen (gilt nur für potenzielle Prädiabetiker). Nüchternblutproben (insgesamt 19 ml) von den T2DM-Patienten werden durch Venenpunktion entnommen, und es wird kein oGTT durchgeführt. Nach Aufnahme in die Studie durchlaufen die Teilnehmer zwei Studienphasen (Phase 1 und Phase 2) von acht Tagen. In jedem Zeitraum besuchen die Teilnehmer die Forschungseinrichtungen dreimal.

Probengröße:

Das Hauptziel dieser Studie ist es festzustellen, ob akutes kälteinduziertes Zittern die Fläche unter der Kurve (AUC) für 24-Stunden-Glukose von Personen mit unterschiedlichem Grad an metabolischer Beeinträchtigung verringert, einschließlich prädiabetischer Teilnehmer und Patienten mit T2DM. Daher wird die Studie entsprechend gepowert, um den erwarteten minimalen Effekt in beiden Gruppen nachweisen zu können. Es wird eine klinisch bedeutsame Abnahme der AUC für 24-Stunden-Glukose von mindestens 15 % bei prädiabetischen Teilnehmern erwartet. Basierend auf der Literatur erwarten die Forscher einen ausgeprägteren (20 %) Effekt in der 24-Stunden-AUC für Glukose bei T2DM-Patienten. Um sicherzustellen, dass beide Gruppen angemessen versorgt sind, wird die Berechnung der Stichprobengröße der T2DM-Patienten befolgt und 12 Teilnehmer werden in jede Gruppe aufgenommen. Wenn eine Drop-out-Rate von 20 % berücksichtigt wird, gehen die Ermittler davon aus, dass bis zu 15 Teilnehmer in jede Gruppe aufgenommen werden müssen, um diese Stichprobengröße zu erreichen. Aufgrund der Erfahrung mit ähnlichen Studien wird geschätzt, dass es zu einem Screening-Versagen von 50 % bzw. 70 % für die T2DM- bzw. Prädiabetes-Gruppen kommt. Daher wird erwartet, dass die Forscher 30 bzw. 50 Personen aus jeder Studienpopulation untersuchen müssen.

Verwendung von Co-Interventionen: Um die ernährungsbedingte Variabilität des Blutzuckers zu minimieren, werden alle Teilnehmer gebeten, während der beiden Studienperioden standardisierte Mahlzeiten zu sich zu nehmen. Darüber hinaus werden die Probanden gebeten, anstrengende körperliche Aktivitäten zu vermeiden (z. Gehen über weite Strecken, Treppensteigen für > 10 Minuten oder Radfahren für > 30 Minuten, Wandern) oder strukturiertes Training während der Studienzeiten, um die belastungsinduzierte Variabilität des Blutzuckers zu minimieren. Darüber hinaus werden die Teilnehmer gebeten, 24 Stunden vor und nach der Kälteexposition Alkohol und koffeinhaltigen Getränken zu widerstehen. Die Teilnehmer werden angewiesen, während der gesamten Studie ihr normales Schlafmuster beizubehalten. Während des Auswaschens wird den Teilnehmern empfohlen, ihre normalen Ernährungsgewohnheiten und Aktivitätsmuster beizubehalten.

Messungen:

Die Teilnehmer werden mit einem kontinuierlichen Glukosemonitor ausgestattet, um den Blutzucker während jeder Studienperiode kontinuierlich zu messen. Die Teilnehmer werden gebeten, ein Glukosemessgerät FreeStyle Libre Pro iQ (Abbott) zu tragen, ein System, das zuverlässige Blutzuckerwerte über einen längeren Zeitraum messen kann; es ist eine Standardtechnik in der täglichen Diabetespraxis. Um das körperliche Aktivitätsniveau während beider Studienzeiträume zu bestimmen, werden die Teilnehmer gebeten, einen activPAL-Aktivitätsmonitor (PAL Technologies Ltd) zu tragen. Der respiratorische Gasaustausch wird mit einer Open-Air-Kreislauf-Respirometrie mit einem automatisierten belüfteten Haubensystem (Omnical, Maastricht Instruments, Maastricht University, Maastricht, Niederlande) gemessen. Der O2-Verbrauch und die CO2-Produktion werden gemessen, woraus der Energieaufwand und die Substratoxidation berechnet werden können. Die Kerntemperatur wird während der beiden Kälteexpositionsinterventionen mit einer telemetrischen Pille (BodyCap, Frankreich) gemessen, die abends vor jedem Kälteexpositionstag geschluckt wird. Während der beiden Kälteexpositionstage (Besuch 2 und 5) werden Oberflächen-Elektromyographie (EMG)-Sensoren (Trigno Wireless System, Delsys Inc., USA) an der Oberfläche von 6 Muskeln (obere Trapeziusfasern, Latissimus dorsi, Pectoralis major, Vastus) angebracht lateralis, vastus medialis, rectus femoris) zur Bestimmung der elektrischen Aktivität der Skelettmuskulatur. Vor Beginn der Kälteexpositionsintervention während Visite 2 und 5 wird ein Katheter in die antecubitale Vene des Teilnehmers eingeführt, um während der Intervention wiederholt Blut zu entnehmen. Blutproben werden in den entsprechenden Röhrchen gesammelt und sofort bei hoher Geschwindigkeit zentrifugiert, und das Plasma wird sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren und zur späteren Analyse bei -80 °C gelagert. Blut wird analysiert auf: Glukose, Insulin, Cholesterin, Triglyceride, freie Fettsäuren und andere relevante metabolische Gesundheitsmarker. Die Probanden erhalten für beide Studienzeiträume standardisierte Mahlzeiten (gleicher Zeitraum, in dem die CGM-Messungen durchgeführt werden). Die tägliche Gesamtkalorienaufnahme wird bestimmt, indem der Grundumsatz (BMR) des Probanden mit einem PAL-Wert multipliziert wird, wobei der BMR unter Verwendung der Harris-Benedict-Formel geschätzt wird. Da unsere Teilnehmer aufgrund des Studiendesigns sesshaft sind, wird ein PAL-Wert von 1,5 für Teilnehmer im Alter von < 50 Jahren und 1,4 für Probanden im Alter von 50 bis 75 Jahren verwendet, wie in einer früheren Studie innerhalb derselben Forschungsgruppe (NL78281.068.21). Die Kalorienverteilung über den Tag und die Makronährstoffzusammensetzung der Mahlzeiten spiegeln maximal die gewohnte Ernährung der niederländischen Bevölkerung wider. Somit machen Frühstück, Mittag- und Abendessen jeweils ~20–25 %, ~20–25 % und ~40–45 % der gesamten Kalorienaufnahme aus, und Snacks machen bis zu 10 % aus.

Statistische Analyse:

Für alle Studienparameter werden die Daten als Minimum, Maximum, Mittelwert ± SD und/oder ± SEM oder als Median und Bereich im Falle einer stark schiefen Verteilung angegeben. Alle primären, sekundären und explorativen Untersuchungsparameter sind Zahlenwerte oder ein Durchschnitt von Zahlenwerten eines definierten Zeitraums. Statistische Analysen werden mit dem statistischen Computerprogramm SPSS Version 26.0 durchgeführt. P-Werte von ≤ 0,05 (zweiseitiger Test) werden als statistisch signifikant betrachtet. Fehlende Werte werden nicht ersetzt. Wenn für einen bestimmten Parameter ein fehlender Wert auftritt, trägt das betreffende Subjekt nicht zur Analyse dieses Parameters bei, und daher wird kein Intention-to-treat-Verfahren durchgeführt, sondern eine Per-Protokoll-Analyse. Nur Teilnehmer, die das Studienprotokoll vollständig eingehalten und die gesamte Studie erfüllt haben, werden in die Analyse der Ergebnisparameter aufgenommen. Es wird eine t-Test-Analyse bei gepaarten Stichproben durchgeführt, um die Auswirkungen von Zittern auf das primäre Ergebnis (24-Stunden-AUC für Glukose, gemessen vor vs. nach akutem Zittern) in den beiden Studiengruppen zu untersuchen. Das sekundäre Ergebnis (24-Stunden-AUC für Glukose als Reaktion auf akutes leichtes vs. mäßiges Zittern) wird unter Verwendung eines linearen gemischten Modells mit Behandlung ( Intensität des Zitterns) und Zeit als festen Faktoren untersucht.

Sicherheitsberichterstattung:

Gemäß § 10 Abs. 4 WMO setzt der Sponsor die Studie aus, wenn hinreichende Gründe dafür vorliegen, dass die Fortsetzung der Studie die Gesundheit oder Sicherheit der Probanden gefährden wird. Der Sponsor wird das akkreditierte METC unverzüglich über eine vorübergehende Einstellung unter Angabe des Grundes für eine solche Maßnahme informieren. Die Studie wird bis zu einer weiteren positiven Entscheidung des akkreditierten METC ausgesetzt. Der Ermittler wird dafür sorgen, dass alle Probanden auf dem Laufenden gehalten werden.

Unerwünschte Ereignisse sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Probanden während der Studie auftritt, unabhängig davon, ob sie im Zusammenhang mit der Kälteexpositionsintervention/dem Versuchsverfahren steht oder nicht. Alle vom Probanden spontan gemeldeten oder vom Prüfer oder seinen Mitarbeitern beobachteten unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet.

Der Prüfer wird alle SUE unverzüglich nach Kenntniserlangung der Ereignisse dem Sponsor melden.

Der Sponsor meldet die SUE über das Webportal ToetsingOnline dem akkreditierten METC, das das Protokoll genehmigt hat, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Kenntnis von SUE, die zum Tod führen oder lebensbedrohlich sind, gefolgt von einem Zeitraum von maximal 8 Tagen, um die erste Voruntersuchung abzuschließen Prüfbericht. Alle anderen SUE werden innerhalb eines Zeitraums von maximal 15 Tagen gemeldet, nachdem der Sponsor erstmals von den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen Kenntnis erlangt hat.

Datenüberwachung:

Die Studie wird vom Clinical Trails Centre Maastricht (CTCM) überwacht. Die Studie wird als klinische Studie mit vernachlässigbarer Bedeutung eingestuft. Gemäß dieser Risikoeinstufung werden insgesamt drei Kontrollbesuche durchgeführt: Erst-, Zwischen- und Abschlussbesuch. Während dieser Besuche wird die Überprüfung der Quelldaten (einschließlich elektronischer Fallberichtsformulare, Krankenakten usw.) und die allgemeine Qualitätssicherung durch den akkreditierten Monitor durchgeführt.

Der Sponsor/Prüfer übermittelt dem akkreditierten METC einmal jährlich eine Zusammenfassung des Studienfortschritts. Es werden Informationen zum Datum der Aufnahme des ersten Probanden, zur Anzahl der eingeschlossenen Probanden und zur Anzahl der Probanden, die die Studie abgeschlossen haben, zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen/schwerwiegenden Nebenwirkungen, anderen Problemen und Änderungen bereitgestellt.

Der Prüfer/Sponsor teilt dem akkreditierten METC das Ende der Studie innerhalb einer Frist von 8 Wochen mit. Als Studienende gilt der letzte Besuch des letzten Patienten. Der Sponsor informiert das METC unverzüglich über eine vorübergehende Einstellung der Studie, einschließlich des Grundes für eine solche Maßnahme.

Handhabung und Speicherung von Daten und Dokumenten:

Zu Beginn der Studie wird den Teilnehmern ein Studiencode (SHVR + Einschlussnummer) zugewiesen, der sich während der Studie nicht ändert. Der Code besteht aus dem Akronym der Studie und einer Nummer in fortlaufender Reihenfolge des Screenings; d.h. SHVR001, SHVR002, SHVR003 usw. Auf diesen Code folgt der Punkt P1 oder P2. Dieser Code wird mit Name, Adresse, Geburtsdatum und Telefonnummer des Teilnehmers in einer passwortgeschützten Datei verknüpft. Dieser Code wird für alle Zwecke zur Identifizierung der Teilnehmer verwendet. Nur der verantwortliche Hauptforscher (Joris Hoeks) und der Forscher, der diese Studie durchführt (Dzhansel Hashim), haben Zugriff auf diese Datei. Die Privatsphäre der Studienteilnehmer wird gewahrt. Dies bedeutet, dass der Studiencode nicht wie oben erläutert die Initialen oder das Geburtsdatum der Teilnehmer enthält. Falls Daten, Dokumente oder Proben außerhalb des Rahmens dieser vorgeschlagenen Studie analysiert werden, werden die Teilnehmer um Erlaubnis gebeten, aber nur, wenn der Teilnehmer seine Zustimmung erteilt hat, für Folgeforschungen auf die Einverständniserklärung angesprochen zu werden. Dateien mit personenbezogenen Daten der Teilnehmer werden separat und passwortgeschützt gespeichert. Alle Humanmaterialien, Forschungsdaten und Dokumente werden 15 Jahre aufbewahrt.

Ethische Betrachtung:

Diese Studie wird gemäß den Prinzipien der Deklaration von Helsinki (64. WMA-Generalversammlung, Fortaleza, Brasilien, Oktober 2013) und in Übereinstimmung mit dem Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) und anderen Richtlinien, Vorschriften und Gesetzen durchgeführt.