Akutte virkninger af kulde-induceret rysten på 24-timers glukoseprofilen i metabolisk kompromitterede populationer (SHIVER)

Deltagerne vil blive rekrutteret i og i nærheden af ​​Maastricht ved at annoncere på lokale billboards, i lokale aviser, offentlige rum, ved at kontakte tidligere deltagere, der har givet samtykke til at blive kontaktet igen, og på internettet. De, der melder interesse, vil blive inviteret til en fremvisning. Ved ankomsten til forskningsfaciliteten vil deltageren underskrive en informeret samtykkeerklæring (se kapitel 11.2 for fuldstændig procedure). Efterfølgende vil der blive udført målinger af højde, vægt og blodtryk. Blodtryksmålingen vil blive udført 3 gange for at opnå en gennemsnitlig blodtryksværdi (for at undgå at måle en top eller et fald i trykket). Endvidere vil et 10-aflednings elektrokardiogram (EKG) blive optaget, og forsøgspersonerne udfylder en sygehistorie (se dokument F1.1). Herefter vil der blive udført en to-timers oral glukosetolerancetest (OGTT) for at vurdere glukosetolerance (gælder kun for potentielle prædiabetiske personer). Fastende blodprøve (19 mL i alt) fra T2DM-patienterne vil blive udtaget via venepunktur, og der vil ikke blive udført OGTT. Efter inklusion i undersøgelsen vil deltagerne gennemgå to undersøgelsesperioder (periode 1 og periode 2) på otte dage. I hver periode vil deltagerne besøge forskningsfaciliteterne tre gange.

Prøvestørrelse:

Det primære formål med denne undersøgelse er at afgøre, om akut kulde-induceret kuldegysninger vil mindske arealet under kurven (AUC) for 24-timers glukose hos personer med en anden grad af metabolisk svækkelse, herunder præ-diabetiske deltagere og patienter med T2DM. Undersøgelsen vil således blive drevet i overensstemmelse hermed for at give mulighed for at detektere den forventede minimale effekt i begge grupper. Det forventes at se et klinisk betydningsfuldt fald i AUC for 24-timers glukose på mindst 15 % hos prædiabetiske deltagere. Baseret på litteratur forventer forskere en mere udtalt (20 %) effekt i 24-timers AUC for glukose hos T2DM-patienter. For at sikre, at begge grupper forsynes korrekt, vil prøvestørrelsesberegningen af ​​T2DM-patienterne blive fulgt, og 12 deltagere vil blive inkluderet i hver gruppe. Når en frafaldsrate på 20 % overvejes, forventer efterforskerne, at op til 15 deltagere skal inkluderes i hver gruppe for at nå denne stikprøvestørrelse. Ud fra erfaringer med lignende undersøgelser vurderes det, at der vil være et screeningssvigt på 50 % og 70 % for henholdsvis T2DM- og prædiabetesgruppen. Derfor forventes det, at forskere skal screene henholdsvis 30 og 50 individer fra hver undersøgelsespopulation.

Anvendelse af co-interventioner: For at minimere variationen i blodsukker induceret af kosten, vil alle deltagere blive bedt om at indtage standardiserede måltider i løbet af de to undersøgelsesperioder. Derudover vil forsøgspersoner blive bedt om at undgå anstrengende fysisk aktivitet (f. at gå lange afstande, gå trapper i >10 minutter eller cykle i >30 minutter, vandre) eller struktureret træning i løbet af undersøgelsesperioderne for at minimere træningsinduceret variation i blodsukkeret. Derudover bliver deltagerne bedt om at modstå alkohol og koffeinholdige drikkevarer 24 timer før og efter kuldepåvirkning. Deltagerne vil blive instrueret i at bevare deres normale søvnmønster gennem hele undersøgelsen. Under udvaskning rådes deltagerne til at opretholde deres normale kostvaner og aktivitetsmønster.

Mål:

Deltagerne vil blive udstyret med en kontinuerlig glukosemonitor til kontinuerlig måling af blodsukker i hver undersøgelsesperiode. Deltagerne vil blive bedt om at bære en FreeStyle Libre Pro iQ (Abbott) glukosemonitor, som er et system i stand til at måle pålidelige blodsukkerniveauer over en længere periode; det er en standardteknik i daglig diabetespraksis. For at bestemme fysiske aktivitetsniveauer gennem begge undersøgelsesperioder vil deltagerne blive bedt om at bære en activPAL aktivitetsmonitor (PAL Technologies Ltd). Respiratorisk gasudveksling vil blive målt ved hjælp af en åben luftkredsløbsrespirometri med et automatiseret ventileret hættesystem (Omnical, Maastricht Instruments, Maastricht University, Maastricht, Holland). O2-forbruget og CO2-produktionen vil blive målt, hvorfra energiforbrug og substratoxidation kan beregnes. Kernetemperaturen vil blive målt under de to kuldeeksponeringsinterventioner med en telemetrisk pille (BodyCap, Frankrig), der vil blive sluget om aftenen før hver kuldeeksponeringsdag. I løbet af de to kolde eksponeringsdage (besøg 2 og 5) vil overfladeelektromyografi (EMG) sensorer (Trigno trådløst system, Delsys Inc., USA) blive fastgjort til overfladen af ​​6 muskler (øvre trapezius fibre, latissimus dorsi, pectoralis major, vastus lateralis, vastus medialis, rectus femoris) for at bestemme skeletmuskulaturens elektriske aktivitet. Inden påbegyndelsen af ​​kuldeeksponeringsinterventionen under besøg 2 og 5 vil der blive indsat et kateter i deltagerens antecubitale vene for gentagne gange at udtage blod under interventionen. Blodprøver vil blive opsamlet i de passende rør og straks centrifugeret ved høj hastighed, og plasma vil straks blive frosset i flydende nitrogen og opbevaret ved -80 ̊C til senere analyse. Blodet vil blive analyseret for: glucose, insulin, kolesterol, triglycerider, frie fedtsyrer og andre relevante metaboliske sundhedsmarkører. Forsøgspersonerne vil blive forsynet med standardiserede måltider i begge undersøgelsesperioder (samme periode som CGM-målingerne udføres). Det samlede daglige kalorieindtag vil blive bestemt ved at gange individets basale stofskiftehastighed (BMR) med en PAL-værdi, hvor BMR vil være estimater ved hjælp af Harris-Benedict formlen. Da vores deltagere er stillesiddende efter studiedesign, vil en PAL-værdi på 1,5 for deltagere i alderen <50 år og 1,4 for forsøgspersoner i alderen 50-75 blive brugt, som gjort i en tidligere undersøgelse inden for samme forskningsgruppe (NL78281.068.21). Kaloriefordelingen i løbet af dagen og makronæringsstofsammensætningen af ​​måltiderne vil maksimalt afspejle den hollandske befolknings sædvanlige kost. Som sådan vil morgenmaden, frokosten og aftensmaden stå for henholdsvis ~20-25%, ~20-25% og ~40-45% af det samlede kalorieindtag, og snacks vil udgøre op til 10%.

Statistisk analyse:

For alle undersøgelsesparametre vil data blive rapporteret som minimum, maksimum, middel ± SD og/eller ± SEM, eller som median og interval i tilfælde af en meget skæv fordeling. Alle primære, sekundære og eksplorative undersøgelsesparametre er numeriske værdier eller et gennemsnit af numeriske værdier for en defineret tidsperiode. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af det statistiske computerprogram SPSS version 26.0. P-værdier på ≤ 0,05 (tosidet test) vil blive betragtet som statistisk signifikante. Manglende værdier erstattes ikke. Hvis der opstår en manglende værdi for en specifik parameter, vil det pågældende individ ikke bidrage til analysen af ​​denne parameter, og derfor vil der ikke blive fulgt en intention-to-treat-procedure, men en pr-protokolanalyse. Kun deltagere, der fuldt ud overholdt undersøgelsesprotokollen og opfyldte hele undersøgelsen, vil blive inkluderet i analysen af ​​udfaldsparametrene. Parret prøve t-test analyse vil blive udført for at undersøge virkningerne af kulderystelser på det primære resultat (24-timers AUC for glukose målt før vs. efter akut kuldegysninger) i de to undersøgelsesgrupper. Det sekundære resultat (24-timers AUC for glukose som respons på akut mild vs. moderat kuldegysning) vil blive undersøgt ved hjælp af en lineær blandet model med behandling (gysende intensitet) og tid som faste faktorer.

Sikkerhedsrapportering:

I henhold til WMO's § 10, stk. 4, suspenderer sponsor undersøgelsen, hvis der er tilstrækkelig grund til, at en fortsættelse af undersøgelsen vil bringe forsøgspersonens sundhed eller sikkerhed i fare. Sponsoren vil uden unødig forsinkelse underrette den akkrediterede METC om et midlertidigt stop inklusive årsagen til en sådan handling. Undersøgelsen vil blive suspenderet i afventning af en yderligere positiv beslutning fra den akkrediterede METC. Efterforskeren vil sørge for, at alle forsøgspersoner holdes orienteret.

Uønskede hændelser defineres som enhver uønsket oplevelse, der opstår hos en forsøgsperson under undersøgelsen, uanset om den anses for at være relateret til kuldeeksponeringsinterventionen/forsøgsproceduren. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af forsøgspersonen eller observeret af investigator eller dennes personale vil blive registreret.

Efterforskeren vil rapportere alle SAE'er til sponsoren uden unødig forsinkelse efter at have fået kendskab til begivenhederne.

Sponsoren vil rapportere SAE'erne gennem webportalen ToetsingOnline til den akkrediterede METC, der godkendte protokollen, inden for 7 dage efter første kendskab til SAE'er, der resulterer i døden eller er livstruende efterfulgt af en periode på maksimalt 8 dage til at fuldføre den indledende foreløbige rapport. Alle andre SAE'er vil blive rapporteret inden for en periode på maksimalt 15 dage efter, at sponsoren har første kendskab til de alvorlige bivirkninger.

Dataovervågning:

Undersøgelsen vil blive overvåget af Clinical Trails Centre Maastricht (CTCM). Studiet er klassificeret som et klinisk forsøg med ubetydelig. I overensstemmelse med denne risikoklassificering vil der i alt blive udført tre monitorbesøg: indledende, mellemliggende og afsluttende besøg. Under disse besøg vil kildedataverifikation (herunder elektroniske sagsrapportformularer, lægejournaler osv.) og overordnet kvalitetssikring blive udført af den akkrediterede monitor.

Sponsoren/etterforskeren vil indsende et resumé af forsøgets fremskridt til den akkrediterede METC en gang om året. Der vil blive givet oplysninger om datoen for medtagelsen af ​​det første forsøgsperson, antallet af inkluderede forsøgspersoner og antallet af forsøgspersoner, der har gennemført forsøget, alvorlige bivirkninger/alvorlige bivirkninger, andre problemer og ændringer.

Investigatoren/sponsoren vil underrette den akkrediterede METC om afslutningen af ​​undersøgelsen inden for en periode på 8 uger. Slutningen af ​​undersøgelsen defineres som den sidste patients sidste besøg. Sponsoren vil straks underrette METC om et midlertidigt stop af undersøgelsen, herunder årsagen til en sådan handling.

Håndtering og opbevaring af data og dokumenter:

Ved starten af ​​undersøgelsen vil deltagerne blive tildelt en undersøgelseskode (SHVR + antal inklusion), som ikke ændres i løbet af undersøgelsen. Koden vil bestå af undersøgelsens akronym og et nummer i sekventiel screeningsrækkefølge; dvs. SHVR001, SHVR002, SHVR003 osv. Denne kode vil blive fulgt med punktum, P1 eller P2. Denne kode er forbundet med navn, adresse, fødselsdato og telefonnummer på deltageren i en adgangskodebeskyttet fil. Til alle formål vil denne kode blive brugt til deltageridentifikation. Kun den ansvarlige hovedforsker (Joris Hoeks) og forskeren, der udfører denne undersøgelse (Dzhansel Hashim), kan få adgang til denne fil. Privatlivets fred for de deltagere, der deltager i undersøgelsen, vil blive beskyttet. Det betyder, at studiekoden ikke vil indeholde deltagernes initialer eller fødselsdato som forklaret ovenfor. I tilfælde af at data, dokumenter eller prøver vil blive analyseret uden for rammerne af denne foreslåede undersøgelse, vil deltagerne blive bedt om tilladelse, men kun hvis deltageren har givet tilladelse til at blive kontaktet til opfølgende forskning om det informerede samtykke. Datafiler, der indeholder personlige oplysninger om deltagere, opbevares separat og beskyttes med adgangskode. Alt menneskeligt materiale, forskningsdata og dokumenter vil blive opbevaret i 15 år.

Etiske overvejelser:

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen (64. WMA General Assembly, Fortaleza, Brasilien, oktober 2013) og i overensstemmelse med loven om medicinsk forskning involverer mennesker (WMO) og andre retningslinjer, regler og love.