Efectos agudos de los escalofríos inducidos por el frío en el perfil de glucosa de 24 horas en poblaciones metabólicamente comprometidas (SHIVER)

Los participantes serán reclutados en y cerca de las cercanías de Maastricht a través de publicidad en vallas publicitarias locales, periódicos locales, espacios públicos, contactando a participantes anteriores que dieron su consentimiento para ser contactados nuevamente y en Internet. Aquellos que expresen interés serán invitados a una proyección. Al llegar al centro de investigación, el participante firmará un formulario de consentimiento informado (consulte el capítulo 11.2 para conocer el procedimiento completo). Posteriormente se realizarán mediciones de altura, peso y presión arterial. La medición de la presión arterial se realizará 3 veces para obtener un valor de presión arterial promedio (para evitar medir un pico o una caída en la presión). Además, se registrará un electrocardiograma (ECG) de 10 derivaciones y los sujetos completarán una historia clínica (ver documento F1.1). Después de esto, se realizará una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) de dos horas para evaluar la tolerancia a la glucosa (se aplica solo a posibles sujetos prediabéticos). Se obtendrá una muestra de sangre en ayunas (19 ml en total) de los pacientes con DM2 mediante venopunción y no se realizará OGTT. Después de la inclusión en el estudio, los participantes se someterán a dos períodos de estudio (período 1 y período 2) de ocho días. Durante cada período, los participantes visitarán las instalaciones de investigación tres veces.

Tamaño de la muestra:

El objetivo principal de este estudio es determinar si los escalofríos agudos inducidos por el frío disminuirán el área bajo la curva (AUC) de la glucosa en 24 horas de las personas con un grado diferente de deterioro metabólico, incluidos los participantes prediabéticos y los pacientes con DM2. Por lo tanto, el estudio se impulsará en consecuencia para permitir detectar el efecto mínimo esperado en ambos grupos. Se espera ver una disminución clínicamente significativa en el AUC de la glucosa en 24 horas de al menos un 15 % en los participantes prediabéticos. Con base en la literatura, los investigadores anticipan un efecto más pronunciado (20 %) en el AUC de 24 horas para la glucosa en pacientes con DM2. Para garantizar que ambos grupos tengan el poder adecuado, se seguirá el cálculo del tamaño de la muestra de los pacientes con DM2 y se incluirán 12 participantes en cada grupo. Cuando se considera una tasa de abandono del 20 %, los investigadores anticipan que será necesario incluir hasta 15 participantes en cada grupo para alcanzar este tamaño de muestra. A partir de la experiencia con estudios similares, se estima que habrá una falla de detección del 50% y 70% para los grupos de DM2 y prediabetes, respectivamente. Por lo tanto, se espera que los investigadores necesiten evaluar a 30 y 50 personas, respectivamente, de cada población de estudio.

Uso de cointervenciones: para minimizar la variabilidad en la glucosa en sangre inducida por la dieta, se pedirá a todos los participantes que consuman comidas estandarizadas durante los dos períodos de estudio. Además, se les pedirá a los sujetos que eviten la actividad física extenuante (p. caminar largas distancias, subir escaleras durante >10 minutos o andar en bicicleta durante >30 minutos, hacer caminatas) o ejercicio estructurado durante los períodos de estudio para minimizar la variabilidad inducida por el ejercicio en la glucosa en sangre. Además, se les pide a los participantes que resistan el alcohol y las bebidas que contienen cafeína 24 horas antes y después de la exposición al frío. Se indicará a los participantes que mantengan su patrón de sueño normal durante todo el estudio. Durante el lavado, se recomienda a los participantes que mantengan sus hábitos dietéticos y su patrón de actividad normales.

Mediciones:

Los participantes estarán equipados con un monitor continuo de glucosa para medir continuamente la glucosa en sangre durante cada período de estudio. Se les pedirá a los participantes que usen un monitor de glucosa FreeStyle Libre Pro iQ (Abbott), que es un sistema capaz de medir niveles confiables de glucosa en sangre durante un período más largo; es una técnica estándar en la práctica diabética diaria. Para determinar los niveles de actividad física durante ambos períodos de estudio, se les pedirá a los participantes que usen un monitor de actividad activPAL (PAL Technologies Ltd). El intercambio de gases respiratorios se medirá utilizando una respirometría de circuito al aire libre con un sistema automatizado de campana ventilada (Omnical, Maastricht Instruments, Maastricht University, Maastricht, Países Bajos). Se medirá el consumo de O2 y la producción de CO2, a partir de los cuales se podrá calcular el gasto energético y la oxidación del sustrato. La temperatura central se medirá durante las dos intervenciones de exposición al frío con una pastilla telemétrica (BodyCap, Francia) que se tragará la tarde anterior a cada día de exposición al frío. Durante los dos días de exposición al frío (visita 2 y 5) se colocarán sensores de electromiografía de superficie (EMG) (sistema inalámbrico Trigno, Delsys Inc., EE. UU.) en la superficie de 6 músculos (fibras del trapecio superior, dorsal ancho, pectoral mayor, vasto lateralis, vastus medialis, rectus femoris) para determinar la actividad eléctrica del músculo esquelético. Previo al inicio de la intervención de exposición al frío durante la visita 2 y 5 se insertará un catéter en la vena antecubital del participante para extraer sangre repetidamente durante la intervención. Las muestras de sangre se recogerán en los tubos adecuados y se centrifugarán inmediatamente a alta velocidad y el plasma se congelará inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenará a -80 ̊C para su posterior análisis. Se analizará la sangre para: glucosa, insulina, colesterol, triglicéridos, ácidos grasos libres y otros marcadores de salud metabólicos relevantes. Los sujetos recibirán comidas estandarizadas para ambos períodos de estudio (el mismo período en que se realizan las mediciones de CGM). La ingesta calórica diaria total se determinará multiplicando la tasa metabólica basal (TMB) del sujeto por un valor PAL, donde la TMB se estimará mediante la fórmula de Harris-Benedict. Dado que nuestros participantes son sedentarios por el diseño del estudio, se utilizará un valor PAL de 1,5 para participantes de <50 años y de 1,4 para sujetos de 50 a 75 años, como se hizo en un estudio anterior dentro del mismo grupo de investigación (NL78281.068.21). La distribución calórica a lo largo del día y la composición de macronutrientes de las comidas reflejarán al máximo la dieta habitual de la población holandesa. Así, el desayuno, el almuerzo y la cena supondrán ~20-25%, ~20-25% y ~40-45% de la ingesta calórica total, respectivamente, y los snacks supondrán hasta un 10%.

Análisis estadístico:

Para todos los parámetros del estudio, los datos se informarán como mínimo, máximo, media ± SD y/o ± SEM, o como mediana y rango en caso de una distribución muy asimétrica. Todos los parámetros de estudio primarios, secundarios y exploratorios son valores numéricos o un promedio de valores numéricos de un período de tiempo definido. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando el programa informático estadístico SPSS versión 26.0. Los valores de P de ≤ 0,05 (prueba bilateral) se considerarán estadísticamente significativos. Los valores faltantes no serán reemplazados. Si ocurre un valor faltante para un parámetro específico, el sujeto en cuestión no contribuirá al análisis de ese parámetro y, por lo tanto, no se seguirá un procedimiento por intención de tratar sino un análisis por protocolo. Solo los participantes que cumplieron completamente con el protocolo del estudio y cumplieron con todo el estudio se incluirán en el análisis de los parámetros de resultado. Se realizará un análisis de prueba t de muestras pareadas para investigar los efectos de los escalofríos en el resultado primario (AUC de 24 horas para la glucosa medida antes y después de los escalofríos agudos) en los dos grupos de estudio. El resultado secundario (AUC de 24 horas para la glucosa en respuesta a escalofríos agudos leves frente a moderados) se investigará mediante un modelo mixto lineal con tratamiento (intensidad de escalofríos) y tiempo como factores fijos.

Informes de seguridad:

De acuerdo con la sección 10, subsección 4, de la OMM, el patrocinador suspenderá el estudio si hay motivos suficientes para pensar que la continuación del estudio pondrá en peligro la salud o la seguridad del sujeto. El patrocinador notificará al METC acreditado sin demora indebida de una suspensión temporal, incluyendo el motivo de tal acción. El estudio se suspenderá en espera de una nueva decisión positiva del METC acreditado. El investigador se encargará de que todos los sujetos se mantengan informados.

Los eventos adversos se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurra a un sujeto durante el estudio, ya sea que se considere relacionada o no con la intervención de exposición al frío/procedimiento del ensayo. Se registrarán todos los eventos adversos informados espontáneamente por el sujeto u observados por el investigador o su personal.

El investigador informará todos los SAE al patrocinador sin demora indebida después de obtener conocimiento de los eventos.

El patrocinador informará los SAE a través del portal web ToetsingOnline al METC acreditado que aprobó el protocolo, dentro de los 7 días posteriores al primer conocimiento de los SAE que resultan en la muerte o ponen en peligro la vida, seguido de un período máximo de 8 días para completar el preliminar preliminar. informe. Todos los demás SAE se informarán en un plazo máximo de 15 días después de que el patrocinador tenga conocimiento por primera vez de los eventos adversos graves.

Monitoreo de datos:

El estudio será supervisado por el Clinical Trails Centre Maastricht (CTCM). El estudio se clasifica como un ensayo clínico con insignificante. De acuerdo con esta clasificación de riesgo, en total, se realizarán tres visitas de monitoreo: visita inicial, intermedia y de cierre. Durante estas visitas, el monitor acreditado realizará la verificación de los datos de origen (incluidos los formularios electrónicos de informes de casos, registros médicos, etc.) y el control de calidad general.

El patrocinador/investigador presentará un resumen del progreso del ensayo al METC acreditado una vez al año. Se proporcionará información sobre la fecha de inclusión del primer sujeto, el número de sujetos incluidos y el número de sujetos que completaron el ensayo, eventos adversos graves/reacciones adversas graves, otros problemas y enmiendas.

El investigador/patrocinador notificará al METC acreditado la finalización del estudio en un plazo de 8 semanas. El final del estudio se define como la última visita del último paciente. El patrocinador notificará al METC inmediatamente de la suspensión temporal del estudio, incluyendo el motivo de tal acción.

Manejo y almacenamiento de datos y documentos:

Al comienzo del estudio, a los participantes se les asignará un código de estudio (SHVR + número de inclusión) que no cambiará durante el estudio. El código estará compuesto por las siglas del estudio y un número en orden secuencial de tamizaje; es decir. SHVR001, SHVR002, SHVR003, etc Este código irá seguido del punto, P1 o P2. Este código está vinculado con el nombre, la dirección, la fecha de nacimiento y el número de teléfono del participante en un archivo protegido por contraseña. A todos los efectos, este código será utilizado para la identificación del participante. Solo el investigador principal responsable (Joris Hoeks) y el investigador que realiza este estudio (Dzhansel Hashim) pueden acceder a este archivo. Se protegerá la privacidad de los participantes que toman parte en el estudio. Esto significa que el código del estudio no contendrá las iniciales ni la fecha de nacimiento de los participantes, como se explicó anteriormente. En caso de que se analicen datos, documentos o muestras fuera del alcance de este estudio propuesto, se pedirá permiso a los participantes, pero solo si el participante dio permiso para ser contactado para la investigación de seguimiento en el consentimiento informado. Los archivos de datos que contienen información personal de los participantes se almacenan por separado y están protegidos con contraseña. Todo el material humano, los datos de investigación y los documentos se almacenarán durante 15 años.

Consideración ética:

Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (64.ª Asamblea General de la AMM, Fortaleza, Brasil, octubre de 2013) y de acuerdo con la Ley de Investigación Médica con Seres Humanos (OMM) y otras directrices, reglamentos y leyes.